12岁以下儿童造血干细胞移植后使用来特莫韦预防巨细胞病毒感染的研究 - 创新药物

来特莫韦在12岁以下儿科患者造血干细胞移植后的预防应用研究

背景：来特莫韦是一种抗病毒药物，已获批用于接受造血干细胞移植（HSCT）的成人患者的巨细胞病毒（CMV）一级预防，可有效预防CMV再激活和感染，且无明显不良事件（AEs）。然而，来特莫韦在儿科患者尤其是12岁以下儿童中的安全性和有效性尚未充分确立。

目的：评估来特莫韦在12岁以下接受HSCT的儿科患者中作为CMV一级预防的安全性和有效性。

方法：本单中心回顾性队列研究在科罗拉多儿童医院开展，时间为2022年12月至2024年5月。研究纳入12岁以下接受同种异体HSCT并使用来特莫韦进行CMV一级预防的患者。若患者随访数据可追踪至移植后100天或死亡，则纳入分析。

结果：共有15名患者符合队列分析纳入标准（中位年龄5.5岁；范围12个月-11.6岁）。患者平均口服来特莫韦剂量为12 mg/kg（范围4-16 mg/kg/次）。15名患者中，2名在HSCT后出现需氟膦酸钠和/或缬更昔洛韦进行抢先治疗的临床显著CMV感染。其中1名患者同时使用环孢素。随访期为移植后65至541天。所有不良事件均未归因于来特莫韦使用。

结论：本患者队列中临床显著CMV感染率为13.3%，低于既往未接受来特莫韦预防的高风险儿科患者的感染率。碾碎来特莫韦片剂给药患者的CMV感染率（15.4%）与整体队列相当，表明通过鼻胃管或胃造瘘管碾碎给药可保持药物疗效。本单中心队列分析受限于样本量小，需更大规模的前瞻性研究进一步确立该药物在此人群中的安全性和有效性。

关键词：同种异体HSCT、巨细胞病毒、给药、造血干细胞移植、来特莫韦、儿科患者、预防、移植

血液肿瘤药学杂志

2026;16(2):1-9

连接科学与实践

巨细胞病毒仍是造血干细胞移植（HSCT）受者发病率和非复发死亡率的重要原因。本研究描述了15名HSCT时年龄均<12岁的患者接受来特莫韦作为HSCT后一级预防的情况。本文讨论将对考虑在<12岁患者中使用来特莫韦预防的其他儿科骨髓移植中心具有重要价值。这项描述性真实世界研究将显著惠及《血液肿瘤药学杂志》读者，并为处方医生提供持续指导，特别是在新型口服微粒剂型尚未普及的情况下。

尽管HSCT后存在多种需关注的严重病毒，巨细胞病毒（CMV）仍是HSCT后最常见的临床显著病毒感染。CMV感染风险存在于HSCT后的早期和晚期阶段，原因包括高社区血清流行率、高再激活风险以及供者向受者传播的高风险。接受HSCT的患者可能因血清阳性受者自身潜伏感染再激活或血清阳性供者导致的原发性CMV感染而受到影响。美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）定义的同种异体HSCT后CMV感染和疾病的主要风险因素见表1。尽管感染谱可从无症状病毒血症延伸至终末器官疾病，但HSCT后CMV感染与非复发死亡率增加和总体生存率降低相关。

2017年来特莫韦获批后，接受HSCT的成年患者中CMV感染状况发生转变，临床显著CMV感染率显著降低。来特莫韦通过靶向CMV DNA末端酶复合物抑制CMV复制，该复合物是病毒DNA加工和包装所必需的。来特莫韦于2024年8月获FDA批准用于≥6个月且体重≥6 kg的儿科患者。对于体重<15 kg的患者，来特莫韦采用新型口服微粒剂型，该剂型自2025年第一季度起上市。尽管描述12-18岁儿童使用来特莫韦的文献日益增多，但评估<12岁患者适当给药、安全性和有效性的真实世界研究仍有限。我们此前已描述本机构在12-18岁患者中的来特莫韦使用情况。本研究旨在通过评估<12岁HSCT儿科患者的来特莫韦预防安全性和有效性，扩展先前发现。

方法

本单中心回顾性队列研究获科罗拉多多机构审查委员会批准。研究纳入2022年12月至2024年5月期间在科罗拉多儿童医院接受同种异体HSCT、HSCT时年龄<12岁并使用来特莫韦进行CMV一级预防的患者。尽管来特莫韦预防建议用于CMV感染高风险患者（表1），但在本机构，它也常规用于中度风险患者（血清阴性受者接受血清阳性供者移植物）。来特莫韦每日给药，通过静脉注射（IV）、口服或经鼻胃管/胃造瘘管给药。

历史上，我们采用1:1的静脉转口服转换比例。然而，2023年9月，本机构给药建议更新（表2），对于<12岁且未同时使用环孢素的患者，采用1:2的静脉转口服转换比例，以更接近当时儿科药代动力学2b期临床试验（NCT03940586）提出的给药方案。若随访数据可追踪至移植后100天或死亡，则纳入患者。通过机构电子病历系统识别符合条件的患者。收集患者人口统计学数据、移植指征、供者类型、CMV血清状态（供者和受者）、预处理方案、免疫抑制剂、抗真菌药物及移植物抗宿主病（GVHD）情况。同时获取来特莫韦剂量（mg和mg/kg）、给药途径、使用持续时间和不良事件（AEs）信息。

本研究主要终点为临床显著CMV感染，定义为发生CMV疾病或基于预设CMV DNA血症阈值启动抗CMV抢先治疗。患者CMV病毒载量监测从HSCT后约14天开始，持续至120天，每周进行一次。对于持续免疫抑制（即接受持续免疫抑制或GVHD治疗）或CMV风险增加（即HSCT后120天内接受CMV治疗）的患者，HSCT后120天继续每2-4周监测一次。研究期间，CMV病毒载量通过实时聚合酶链反应（PCR）检测，该检测使用Applied Biosystems 7500仪器上的5'-核酸酶（TaqMan；Thermo Fisher Scientific）方法，针对从全血提取的DNA中CMV糖蛋白B基因区域。该检测下限为100拷贝/mL（1 IU/mL=1.72拷贝/mL）。全血中<1000拷贝/mL（581 IU/mL）和>108拷贝/mL（63 IU/mL）的阳性值报告为定性阳性，但无法可靠定量。数据从电子病历收集，采用描述性统计进行分析。

结果

2022年12月1日至2024年5月31日，共有40名接受来特莫韦预防的同种异体HSCT受者。其中22名因HSCT时年龄≥12岁被排除，3名因未满足随访时长标准被排除。最终15名患者符合队列分析纳入标准（中位年龄5.5岁；年龄范围12个月-11.6岁）。患者基线特征见表3。无患者接受T细胞耗竭移植物，无患者在HSCT前有记录的CMV终末器官疾病或病毒血症。

来特莫韦预防通常在移植当天开始（范围：HSCT前1天至HSCT后6天；表4）。15名患者中，7名（47%）接受了表2推荐的来特莫韦剂量。11名（73.3%）患者同时接受来特莫韦静脉和口服剂型，4名（26.7%）仅接受口服剂型。15名患者中，13名（86.7%）需将来特莫韦片剂碾碎溶解后经鼻胃管或胃造瘘管给药。患者特异性来特莫韦使用信息见表4。

来特莫韦治疗持续时间范围为12至274天（中位数93天），2名患者在研究结束时继续接受来特莫韦预防。随访期为HSCT后65至541天（中位数260天）。无不良事件归因于来特莫韦治疗。15名患者中，13名（86.7%）根据ASTCT定义被视为高风险（表1），随访期间发生急性GVHD的7名（46.7%）患者均接受系统性类固醇治疗。

15名患者中，2名（13.3%；患者7和12）发生需抢先治疗的CMV感染。这2名患者的CMV病毒载量趋势见图。HSCT后首次可定量CMV PCR在患者7为HSCT后第11天，在患者12为HSCT后第26天。常规病毒监测中，患者7血清中检测到CMV DNA 165,952拷贝/mL。接受2周膦甲酸钠诱导治疗后，HSCT后第25天CMV病毒载量降至11,172拷贝/mL。HSCT后第33天，患者7以缬更昔洛韦维持治疗出院，病毒载量初期波动但最终降至HSCT后第58天的10,072拷贝/mL。

患者7在HSCT后第59天因多微生物菌血症再入院前一直无症状。当时因担心缬更昔洛韦导致骨髓抑制，转回膦甲酸钠治疗。尽管接受膦甲酸钠治疗，患者约在HSCT后第70天出现CMV肺炎，支气管肺泡灌洗液CMV PCR定性阳性证实。患者7的CMV耐药基因分型为阴性，但持续存在难治性CMV感染，最终经缬更昔洛韦加膦甲酸钠双药治疗3周后转为静止。值得注意的是，由于年龄、体重和同时使用环孢素，患者7接受的来特莫韦剂量为60 mg（4 mg/kg；静脉和口服）。

患者12也出现难治性CMV感染（耐药检测阴性）。患者12 HSCT后首次可定量CMV PCR在HSCT后第26天检测到，为38,674拷贝/mL。但该患者在HSCT后第12、15和19天已有3次早期可检测但非定量的CMV PCR。HSCT后第28天启动膦甲酸钠抢先治疗。膦甲酸钠治疗4周后，患者接受病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞治疗，随后转为缬更昔洛韦治疗。患者12仅接受口服来特莫韦预防，剂量为480 mg（15.2 mg/kg；表2）。CMV治疗期间暂停来特莫韦，但2名CMV病毒血症患者（7和12）在病毒载量转阴后恢复来特莫韦进行二级预防。二级预防期间未再发生临床显著CMV感染。

讨论

本研究表明来特莫韦在<12岁患者中耐受性良好，未观察到不良事件。既往无来特莫韦预防的研究显示，HSCT后高风险儿科患者CMV感染率为17%-29%。本研究结果表明，<12岁患者使用来特莫韦预防与HSCT后临床显著CMV感染率降低相关（13.3%），低于既往文献报道的未使用来特莫韦预防的高风险儿科患者历史感染率。接受碾碎来特莫韦片剂患者的临床显著CMV感染率（15.4%）与整体队列相当，表明碾碎片剂经鼻胃管或胃造瘘管给药可保持药物疗效。尽管来特莫韦已于2024年8月获FDA批准用于儿科患者，但本研究结果在新型口服微粒剂型尚未广泛使用期间仍具相关性。此外，药品说明书不建议在<12岁且体重<15 kg（无环孢素）或<30 kg（合用环孢素）的患者中处方来特莫韦片剂。本研究结果证明，若口服微粒剂型不可用，在该患者群体中处方来特莫韦片剂具有可行性。

评估来特莫韦给药时，患者7接受的剂量为60 mg（口服和静脉），是本研究中最低的基于体重的剂量（4 mg/kg）。在剂量分析中排除患者7后，来特莫韦平均口服剂量为12.6 mg/kg。在所有体重组中，合用环孢素时来特莫韦口服剂量减少50%（表2）。可推断患者7使用更接近6.3 mg/kg（无环孢素时平均口服来特莫韦剂量的50%）的剂量可能更合适。这将比4 mg/kg口服剂量增加60%，我们认为具有临床意义。该患者目前FDA批准的给药建议为口服和静脉来特莫韦120 mg。来特莫韦较低剂量可能导致该患者出现CMV感染。需进一步药代动力学研究确定适当的基于体重的剂量，并评估合用或不合用环孢素时各体重和年龄组的来特莫韦血清浓度。

此外，根据临床试验给药方案（NCT03940586），合用环孢素时静脉来特莫韦剂量不减少。环孢素通过环孢素介导的有机阴离子转运多肽1B1/3转运蛋白抑制减少来特莫韦肝摄取，进而增加来特莫韦血清浓度。对于>12岁患者，合用环孢素时静脉和口服来特莫韦剂量减少50%。本机构历史实践中，大多数患者基于成人研究采用1:1的静脉转口服转换比例，无论是否使用钙调神经磷酸酶抑制剂。临床试验（NCT03940586）提出的建议——<12岁且未合用环孢素的患者静脉转口服转换比例应为1:2——已通过药代动力学、安全性和耐受性的中期分析得到确认，促使我们调整给药实践。尽管本机构历史实践未导致患者给药不足，但可能导致来特莫韦对患者的不必要过度暴露。根据2b期临床试验的初步药代动力学结果，使用FDA批准的儿科来特莫韦剂量并针对体重<15 kg患者（体重7.5至<15 kg和6至<7.5 kg）采用更具体的剂量分层策略，可实现有效且安全的血清药物暴露。

本研究中两例CMV感染均较为严重，需>1线治疗。患者12 HSCT前CMV血清阳性，其HSCT后感染可能代表CMV再激活；而患者7移植前血清阴性，可能反映原发性感染。患者12还有已知用药依从性差（包括来特莫韦），通过持续低他克莫司水平发现。患者7和患者12在预处理方案中均使用阿仑单抗进行T细胞耗竭，这可能促成了其CMV感染的难治性。UL56基因突变是来特莫韦耐药的原因，但本研究2名患者未观察到此情况。

有限证据表明低水平CMV DNA可能不代表CMV感染，而可能与来特莫韦作用机制相关——其通过靶向CMV DNA末端酶复合物抑制病毒颗粒成熟。本文认为HSCT后CMV DNA血症的单次检测"波动"可能由流产感染细胞释放非感染性物质而非活性病毒复制引起。但这在本研究患者中可能不适用，因其均显示持续CMV检测及临床显著感染。

迄今为止，评估<12岁患者来特莫韦预防的已发表研究有限。本研究结果补充现有文献，纳入年龄低至1岁的患者。近期一项研究回顾性分析39名儿童（年龄2个月-17.1岁）的来特莫韦一级预防，期间未发生临床显著CMV再激活。我们此前报道了2015-2022年本机构来特莫韦预防使用情况，其中最年轻患者11.5岁，结论是来特莫韦预防与HSCT后180天内临床显著CMV DNA血症减少相关。另有三项来特莫韦预防研究纳入<12岁患者。其中一项研究包括9名年龄4-19岁的患者，每日接受240 mg或480 mg剂量（平均和中位剂量10 mg/kg/天）。9名患者中，1名在来特莫韦治疗期间出现低水平病毒血症，其余患者均无CMV再激活。

本研究证实来特莫韦在儿科人群中耐受性良好，包括年龄低至1岁的患者。此外，本研究支持来特莫韦预防在降低HSCT后CMV感染发生率方面的有效性，特别是在<12岁患者中。我们未能确认碾碎来特莫韦片剂是否改变药物药理特性，但与Kuhn等人的结果相似，未观察到碾碎给药导致临床效果丧失或不良事件增加。

局限性

本研究局限性包括回顾性设计、样本量小及缺乏对照组。尽管无不良事件归因于来特莫韦，但回顾性设计可能导致不良事件识别不足。此外，来特莫韦使用和患者随访期的广泛差异可能影响观察到的CMV感染发生率。来特莫韦静脉转口服转换比例的差异是本研究另一弱点，因我们对多数患者使用1:1转换，而表2更新的给药建议（基于临床试验NCT03940586）采用1:2转换比例。尽管本研究为描述性性质，但若能评估血清来特莫韦浓度与剂量、年龄和给药途径的关系将更有价值。

结论

<12岁HSCT儿科患者使用来特莫韦预防耐受性良好，与既往未接受来特莫韦预防的高风险儿科患者群体相比，CMV感染发生率降低。来特莫韦片剂碾碎后经鼻胃管或胃造瘘管给药与整片口服相比，CMV再激活率无差异。本单中心队列分析受限于样本量小和描述性性质。需更大规模的真实世界研究进一步确立<12岁患者来特莫韦的安全性、有效性和适当给药方案。

*作者披露声明

陈特根博士、戴维德博士、斯特罗姆恩博士、巴塞姆斯博士和麦克劳克林博士均无利益冲突需报告。*

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