血浆DHEAS和BDNF水平降低作为认知能力下降的指标 - 认知障碍

研究亮点

•中度/重度认知障碍患者的血浆BDNF和DHEAS水平较低。
•与DHEAS相比，BDNF的变化在男性中比女性更为明显。
•BDNF和SULT2A1单核苷酸多态性与血浆BDNF和DHEAS水平或认知能力下降无关联。
•与钟面绘图测试(CDT)相比，简易精神状态检查(MMSE)更能有效区分血浆BDNF和DHEAS水平的差异。

摘要

认知能力的逐渐丧失在衰老过程中很常见，但也可能导致轻度认知障碍和痴呆症。研究表明，神经营养因子如脑源性神经营养因子(BDNF)，以及神经类固醇如脱氢表雄酮(DHEA)及其硫酸盐(DHEAS)，在认知功能中发挥关键作用，并且在神经认知障碍中经常出现调节异常。本研究旨在调查正常认知、轻度、中度和重度认知障碍个体中BDNF和将DHEA转化为DHEAS的酶——硫酸转移酶2A1(SULT2A1)基因的变异，以及血浆BDNF和DHEAS水平的变化。使用简易精神状态检查(MMSE)和钟面绘图测试(CDT)评估了453名参与者的认知功能。进行了BDNF(rs6265)和SULT2A1(rs2637125)多态性的基因分型，并通过酶联免疫吸附测定(ELISA)测定血浆BDNF和DHEAS浓度。研究结果表明，与认知正常的个体相比，中度至重度认知障碍参与者的血浆BDNF和DHEAS水平显著降低。与DHEAS相比，BDNF的变化在男性中比女性更为明显。然而，未观察到BDNFrs6265和SULT2A1rs2637125多态性与认知能力下降，或分别与血浆BDNF和DHEAS水平之间的显著关联。与CDT相比，MMSE在区分血浆BDNF和DHEAS变化方面更为优越，特别是在区分轻度和中度至重度认知障碍个体方面。未来研究应探讨BDNF和DHEAS作为认知能力下降的外周生物标志物的潜力，以及在神经认知障碍中替代疗法的可能益处。

引言

认知是一个涵盖多种复杂心理过程的术语，涉及通过思考、经验和感官获取知识和理解，例如注意力、记忆、知识获取、决策、规划、推理、判断、感知、理解、语言和视觉空间技能(Dhakal和Bobrin, 2023)。认知能力的丧失并非特定于任何单一状况，但在衰老和神经认知障碍中常见，并可能影响个人的日常功能(Murman, 2015; McDonald, 2017)。轻度认知障碍(MCI)，也称为轻度神经认知障碍，通常被视为正常认知和痴呆症之间的过渡阶段(Hugo和Ganguli, 2014)，因为MCI个体仍能独立管理日常活动(Hugo和Ganguli, 2014; Arevalo-Rodriguez等人, 2021)。然而，MCI个体发展为痴呆症的风险更高，年转化率为10-15%(Farias等人, 2009)。当认知能力下降开始显著干扰个人日常生活，最终导致行为和个性变化时，将诊断为痴呆症或重大神经认知障碍(Shin, 2022; Arevalo-Rodriguez等人, 2021)。最常见的痴呆症类型包括阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆、额颞叶痴呆和路易体痴呆(Wilbur, 2023)。目前全球约有5500万人患有某种形式的痴呆症，预计到2050年这一数字将达到1.5亿(GBD, 2019)。

越来越多的证据表明脑源性神经营养因子(BDNF)参与认知功能和各种神经认知障碍的发病机制(Zaki等人, 2019; Bessi等人, 2020; Kouter等人, 2023)。这种神经营养因子在外周和中枢神经系统(CNS)中高度表达，特别是在大脑皮层和海马体(Numakawa和Odaka, 2022)。它在神经发生、神经元增殖、存活、再生、长时程增强、神经保护、神经传递、神经元连接和突触可塑性中发挥关键作用(Miranda等人, 2019)。因此，BDNF被认为是支持认知功能(如学习和记忆)以及情绪和其他复杂行为的基本调节因子(Cunha等人, 2010)。尽管大多数研究表明认知障碍个体的血清、脑脊液(CSF)或大脑中的BDNF水平较低(Hock等人, 2000; Li等人, 2009; Du等人, 2018; Mizoguchi等人, 2020)，但一些报告提出较高的BDNF浓度可能与认知能力下降的早期阶段相关，而BDNF信号减少可能更常见于晚期痴呆症患者(Laske等人, 2006; Nikolac Perkovic等人, 2023)。BDNF基因中的单核苷酸多态性Val66Met(rs6265)是最常研究的功能性BDNF变异，导致前体多肽pro-BDNF第66位密码子的缬氨酸(Val)被甲硫氨酸(Met)取代，影响成熟BDNF蛋白的细胞内包装、运输和分泌(Tsai, 2018)。BDNF Met等位基因与海马体激活和体积降低、情景记忆或工作记忆表现下降相关，但也与改善的言语推理能力相关；然而，研究结果不一致，一些作者报告Val等位基因有类似效果(Egan等人, 2003; Dincheva等人, 2012; Tanila, 2017)。

神经类固醇脱氢表雄酮(DHEA)及其硫酸盐(DHEAS)，通常合称为DHEA(S)，已广泛研究其在衰老、认知功能和神经认知障碍中的潜在作用(Maggio等人, 2015; Strac等人, 2020)。各种研究表明它们参与神经保护、神经发生和神经元存活，影响记忆和注意力等认知功能以及情绪(Wolf和Kirschbaum, 1999; Maninger等人, 2009; Nenezic等人, 2023)。这些最常见的人类类固醇激素主要由肾上腺和性腺从胆固醇产生；然而，它们也在大脑中由神经元和胶质细胞合成(Auchus, 2004; Stárka等人, 2015)。特定酶硫酸转移酶2A1(SULT2A1)将DHEA转化为更稳定且主要循环形式DHEAS，因此在DHEA(S)稳态中发挥重要作用(Mueller等人, 2015)。SULT2A1基因中的单核苷酸多态性rs2637125先前与DHEAS浓度相关(Zhai等人, 2011; García-Anguita等人, 2013)，尽管这些发现的临床意义仍有待充分理解(Haring等人, 2012)。DHEA(S)外周水平随年龄逐渐下降，这种下降与神经认知障碍相关(Sorwell和Urbanski, 2010)。已在AD患者中检测到较低的DHEA(S)血浆和CSF水平，并与海马体体积和认知能力相关，尽管一些作者未观察到此类关联(Pan等人, 2019; Strac等人, 2020)。然而，探索BDNF或DHEA(S)与认知功能之间联系的研究产生了异质且有时矛盾的发现，主要是由于参与者的人口统计学和临床特征以及所应用方法学的差异(Kowiański等人, 2018; Ng等人, 2019)。具体而言，先前研究观察到BDNF或DHEA(S)水平与认知缺陷呈正相关、负相关或无显著相关性，通常取决于参与者年龄、性别、疾病严重程度、认知评估工具、样本类型、测量技术和其他混杂因素(Miranda等人, 2019; Ng等人, 2019; Pan等人, 2019; Wolf和Kirschbaum, 1999)。

因此，本研究的目的是调查正常认知、轻度、中度和重度认知障碍个体中BDNF和SULT2A1基因变异分布以及血浆BDNF和DHEAS水平的差异。本研究通过同时检查血浆BDNF和DHEAS水平及其相关遗传变异，并通过MMSE和CDT评估两性参与者的认知能力下降的多个阶段，解决了先前研究的研究空白和几个关键局限性。这种方法能够更全面和敏感地评估认知障碍发展过程中BDNF和DHEAS的特定模式，并澄清先前研究中报告的不一致性。

参与者

总共招募了453名克罗地亚血统的高加索参与者(250名男性和203名女性，平均年龄=68.40±0.29岁；年龄范围=55.00-89.00岁)，他们来自萨格勒布克罗地亚的大学精神病医院Vrapce。本研究的纳入标准要求潜在诊断为根据DSM-V标准(美国精神病学协会, 2013)确定的重大或轻度神经认知障碍，由精神科医生确定。所有参与者的认知能力均根据DSM-V标准(美国精神病学协会, 2013)进行评估。

基本人口统计学数据

根据MMSE和CDT评分划分的入组个体的基本人口统计学和临床特征见表1。CDT总分与MMSE总分显著相关(r=0.324, p<0.0001)。根据使用MMSE(p=0.0037)或CDT(p<0.0001)评分划分的认知组之间的男女分布存在显著差异(χ2检验)。如表1所示，中度至重度认知障碍个体具有相似的...

讨论

我们的研究结果表明，与认知正常的参与者相比，中度至重度认知能力下降个体的血浆BDNF和DHEAS水平显著降低。与女性个体相比，与认知恶化相关的BDNF变化在男性个体中更为明显，而在男性和女性中观察到类似的与认知相关的DHEAS变化。认知功能的下降以及血浆BDNF和DHEAS水平的降低与BDNF...无关。

CRediT作者贡献声明

Marcela Konjevod：原始草稿撰写、可视化、验证、方法学、调查、形式分析、数据管理。Nikola Balic：原始草稿撰写、可视化、验证、方法学、调查、形式分析、数据管理。Lucija Tudor：方法学、调查、形式分析。Suzana Uzun：资源、调查、数据管理。Matea Nikolac Perkovic：资源、项目管理、方法学、调查、资金获取。Barbara Vuic：...

知情同意声明

已获得所有参与研究的受试者的知情同意。

伦理声明

本研究获得了克罗地亚萨格勒布大学精神病医院Vrapce伦理委员会(23-188/23-19；2019年3月29日)和Ruder Boskovic研究所(BEP-3041/2-2019；2019年5月16日)的批准，并按照赫尔辛基宣言(世界医学协会, 2013)进行。所有受试者在参与研究前均已签署知情同意书，并向参与者和/或其护理人员详细解释了研究程序。