确保支持癌症患者治疗决策的伴随诊断安全性和有效性的里程碑Milestone to Ensure Safety and Efficacy of Companion Diagnostic (CDx) That Support Treatment Decisions in Cancer Patients | MDPI

确保支持癌症患者治疗决策的伴随诊断(CDx)安全性和有效性的里程碑

韩国首尔东国大学健康医疗设备监管科学系 Sulim Kang 和 Sungmin Kim

摘要

随着精准医学临床肿瘤学中基于生物标志物的伴随诊断(CDx)检测需求增加，清晰理解监管框架（尤其是分析和临床性能）对于确保CDx在提高患者生活质量和支持治疗决策方面的安全性和有效性至关重要。本研究分析了主要国家的监管政策和批准报告，并确定了确保CDx安全性和有效性的上市前和上市后分析和临床性能监管检查清单。研究根据CDx类型的多样性，将上市前分析分为四种常用技术：IHC、FISH、PCR和NGS。所有分析均基于最新法规和指南。所开发的检查清单已由行业专家进行可行性评估。我们的分析显示，CDx的上市前和上市后监管框架存在差异，反映了各国的独特特征。特别是，在基于技术原理的平台上应用的安全性和有效性评估方法存在差异。这些基于证据的检查清单支持制造商实施高效实践并创建系统化监管策略。此外，这些检查清单有助于促进全球市场准入，激活研发，增强临床实施并改善许可实践。

关键词：伴随诊断；检查清单；安全性；有效性；性能

1. 引言

个性化诊断代表了从传统肿瘤学药物开发的非特异性方法向使用生物标志物进行癌症靶向治疗的精准医学的范式转变[1]。其中心是伴随诊断测试(CDx)，它通过使靶向药物管理到癌症患者而显著提高了满足未满足医疗需求的能力[2]。CDx的准确性对癌症治疗决策至关重要。假阳性结果可能导致通过不适当的药物管理造成不必要的干预，而假阴性结果可能阻止患者接受所需的治疗，尽管疾病进展。这些不准确性可能构成严重的健康威胁[3]。

CDx测试使用多种生物标志物和平台，包括免疫组织化学(IHC)、荧光原位杂交(FISH)和聚合酶链反应(PCR)。值得注意的是，近年来下一代测序(NGS)的使用显著增加[4,5]。其中，PCR是最广泛采用的技术，在临床试验中占41.5%[6]。

全球范围内，随着CDx需求的增加，FDA已为CDx开发了增强的法规和指南，欧洲委员会也在欧洲制定了IVDR法规[7,8,9,10,11,12,13,14]。具体而言，向IVDR的过渡需要公告机构进行全面审查、严格的性能和临床证据要求，并要求广泛的上市前和上市后临床证据[8,15]。然而，虽然这些强化的法规通过维持临床环境中的测试质量来确保患者安全，但由于成本增加、复杂性提高以及需要进行新的临床研究以符合监管要求，它们也给制造商带来了重大挑战[16,17,18]。此外，上市前和上市后管理的重要性日益增长，因为复杂的监管框架可能导致在开发过程中难以保持设备性能的一致性；这种管理对于提供个性化治疗至关重要，因为它确保长期安全性和有效性，并有助于生成临床证据[19,20,21]。

里程碑是关键检查点，允许您监控项目进度管理的基本活动。通过在每个阶段或根据设定标准验证项目成功所需的必要项目，它有助于管理整体项目时间表，确保及时完成而不延误。里程碑适用于从项目开始到结束的所有关键点，包括项目合同和启动、中期报告和最终报告。然而，由于在项目进展过程中只监控关键项目，因此很难识别可能不关键但对项目进展仍然必要的其他元素，因此在项目执行过程中需要谨慎[23]。在韩国，食品医药品安全处(MFDS)于2022年7月发布了"医疗器械监管科学里程碑"。该里程碑旨在帮助验证数据要求和批准准备的准备情况，支持医疗设备开发全过程中的成功产品开发。此外，里程碑在2023年进行了更新，并分发了"医疗器械监管科学里程碑准备指南"，通过纳入产品开发每个阶段的写作技巧、基本法律和判断标准以及参考信息，提供了利用里程碑的指南[24]。

先前的研究分析了由于CDx法规加强、重大变化和潜在影响而导致的上市前和上市后要求的各种研究[15,25,26,27,28,29,30,31]。在开发里程碑的研究中，这些主要是作为实用指南制定的，以监测疾病进展并提高医疗专业人员的专业知识和能力[32,33,34,35,36,37,38]。然而，未发现通过应用制度分析（如指南和批准报告分析）推导出启示并开发里程碑的文献，重点关注将CDx上市前和上市后的安全性和有效性保障作为一个独特主题。因此，旨在开发支持制造商高效实践并明确监管要求和流程的指南的研究可能有益。

在本研究中，我们通过比较各国监管机构（美国FDA、欧洲EMA、日本PMDA和韩国MFDS）的监管要求并分析批准报告，提出了确保CDx上市前和上市后安全性和有效性的检查清单，并通过行业专家小组的反馈评估其有效性。

2. 方法

2.1 监管机构要求（美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA、韩国MFDS）

全球范围内正在实施CDx的指南文件和法规，其力度正在增加[7,8,9,10,11,12,13,14,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51]。截至2023年12月，六个监管机构正在进行CDx相关指南或法规的主要修订。此外，加拿大、英国和新加坡正在努力制定CDx特定指南。本研究的范围涵盖了四个监管机构（FDA、EMA、PMDA和MFDS）的监管环境，选择标准包括：(1)拥有专门针对伴随诊断或其他体外诊断设备的监管机构，(2)拥有伴随诊断的监管批准历史，以及(3)在发布初始伴随诊断指南文件后至少有五年的指南起草经验。

收集了各机构发布的监管指南和指导文件，以检查和分析每个监管机构规定的监管要求。从收集的数据中，选择了专门涉及CDx的文件。

对证明分析性能、临床性能、临床有效性或可用性的药物临床试验内容进行了比较分析。这些比较分析广泛审查了评估量表、关键因素以及收集证据和指标的方法。确定了管理上市后安全性和有效性的要求，随后对监管机构进行了比较分析。此分析主要关注系统目的、数据要求和数据收集方法。

2.2 安全性和有效性相关批准报告分析

通常，我们基于证明体外诊断医疗器械安全性和有效性的分析和临床性能测试数据来分析批准报告。特别是，考虑到CDx需要通过药物临床试验验证的临床有效性或可用性数据的特性，我们进一步检查了使用CDx的药物的临床试验数据。数据根据CDx的四种主要技术模式（IHC、FISH、PCR和NGS）进行分离，然后选择评估分析性能项目最多的一组。为确保设备的多样性，从不同国家选择产品[52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64]。从选定的数据中，我们提取了有关设备安全性和有效性的信息，并根据评估项目分析了分析方法和结果。在欧洲，由于CDx尚未纳入欧洲医疗器械数据库(EUDAMED)，无法获得批准报告，因此被排除在我们的分析之外。无法获取的数据通过国家研究或多边工作组的建议进行补充。此外，我们探索了提交所需的以及上市后研究的数据和格式，尽可能将收集的数据格式化，为准备检查清单文件奠定基础。

2.3 CDx的技术分类

CDx开发因所使用的技术而异，在本研究中，我们检查了四种技术（IHC、FISH、PCR和NGS）。IHC涉及使用特定抗体检测组织、培养物或涂片细胞中的特定抗原或蛋白质[65]。FISH使用核酸探针与固定在显微镜载玻片上的间期细胞或中期染色体的细胞核DNA杂交[66]。PCR用于通过简单的酶促反应扩增特定DNA片段[67]。NGS是一种先进的遗传序列分析技术，可以从少量DNA片段大规模快速破译碱基序列。此方法涉及将单个基因组分解为多个片段，同时读取每个片段，然后使用计算机技术重建序列[68]。

2.4 有效性评估

有效性评估进行了两次：最初在研究开始时，随后在得出最终结果后。最初，四位在CDx或体外诊断医疗器械领域拥有十年以上经验的专家评估了研究的必要性、目的、方法和预期结果。第二次评估在得出最终结果（称为检查清单）后进行，由20位行业专家验证检查清单的有效性。

在得出最终结果之前，对韩国CDx行业的四位专家进行了深入访谈，以验证本研究的必要性、方向、方法和发现。访谈问卷可在补充材料表S2中找到。

2024年4月8日至6月25日，在得出最终结果后，对20位在韩国从事CDx相关领域或准备进行CDx开发和商业化的行业专业人士进行了书面调查。该调查旨在在5分制上验证本研究中建立的检查清单的适用性。调查问卷可在补充材料表S3中找到。

3. 结果

3.1 检查清单

检查清单包括上市前和上市后监管框架。上市前指医疗器械开发在监管批准和产品发布之前的所有阶段，而上市后指监管批准后的监管要求。上市前检查清单根据监管机构和技术原理进行组织，通过将评估项目分类为通用项目和技术特定项目来呈现评估项目。上市后检查清单基于监管机构和系统进行结构化。检查清单的评估项目是通过整合来自各种监管机构的指南、指导文件和批准材料得出的。该检查清单分析了各监管机构发布的CDx相关指南和实际批准报告，以定义具体性能项目。此外，它区分了通用监管要求和技术特定要求。它分为上市前和上市后阶段，如表1和表2所示。

表1. 上市前检查清单

监管机构 | 分类 | 检查清单

--------- |-------|---------

FDA | 通用性 | ◆分析性能考量
□灵敏度
□特异性
□准确性
□重复性
□精密度
□稳定性
◆研究设计
□前瞻性
□回顾性
◆临床性能研究方法
□药物临床试验数据收集
□桥接研究
□与现有产品的一致性比较
◆临床性能考量
□研究设计
□纳入和排除标准
□临床终点
□人群特征
□采样标准
□样本量

| NGS | □空白限(LoB)
□检测限(LoD)
□DNA输入
□干扰(内源性和外源性)
□等效性
□PCR系统比较
□防护带设定

| PCR | □空白限(LoB)
□检测限(LoD)
□DNA输入
□最小肿瘤含量
□循环数
□干扰(内源性和外源性)
□交叉反应(引物和探针的特异性)
□等效性
□交叉污染
□防护带设定

| IHC | □抗体特异性
□分析前变量(载玻片稳定性、组织固定等)
□重复性
□试剂批次间的兼容性
□染色程序的稳健性

| FISH | □正常截止值
□稳健性
□探针浓度优化和限制
□微生物干扰

EMA | 分析性能 | □分析灵敏度
□分析特异性
□精密度
□重复性
□再现性
□准确性
□检测和定量限
□干扰响应

| 临床性能 | ◆研究设计
□前瞻性
□回顾性
◆临床性能研究
□治疗临床试验
□桥接研究
□一致性研究
◆临床性能考量
□无进展生存期
□客观缓解率
□总生存期
□风险比
□CTA一致性率(OPA, PPA, NPA)

PMDA | 通用性 | ◆分析性能考量
□准确性
□精密度
□再现性
□重复性
□交叉反应性
□检测限
□稳定性
◆研究设计
□前瞻性
□回顾性
◆临床性能研究
□治疗药物临床试验
□桥接研究
□一致性研究
◆临床性能考量
□无进展生存期
□客观缓解率
□总生存期
□风险比
□CTA一致性率
□与现有产品的一致性率

| NGS | □分析截止值
□与原型比较
□目标基因提出的适当性
□目标突变检测灵敏度的适当性
□报告编写和内容的适当性

| PCR | □对照Ct值
□相关性
□干扰反应

| IHC | □对照Ct值
□相关性
□固定、载玻片样本时间和温度
□染色方案
□干扰反应

| FISH | □分析灵敏度
□分析特异性
□非特异性反应
□探针信号强度
□载玻片背景
□微生物检测

MFDS | 通用性 | ◆分析性能考量
□准确性
□精密度
□再现性
□重复性
□特异性
□检测限
□分析截止值
□干扰响应
□稳定性
◆研究设计
□前瞻性
□回顾性
◆临床性能研究
□收集治疗药物的临床试验数据
□桥接研究
□等效性评估
◆临床性能考量
□无进展生存期
□客观缓解率
□总生存期
□风险比
□CTA一致性率(OPA, PPA, NPA)
□与现有产品的等效性

| NGS | □空白限
□组织含量
□防护带设定
□DNA/RNA剂量
□交叉反应性
□交叉污染
□组织固定时间
□干扰反应
□肿瘤细胞含量

| PCR | □空白限
□基因频率和含量
□微生物检测
□输入DNA的影响
□交叉污染
□样本处理变异性
□批次互换性

| IHC | □分析灵敏度
□分析特异性
□正常和肿瘤组织水平
□染色背景和强度水平
□交叉反应性

| FISH | □杂交效率
□分析灵敏度
□分析特异性
□交叉反应性

表2. 上市后检查清单

监管机构 | 政策 | 检查清单

--------- |-------|---------

FDA | PAS | ◆是否适用
□审查PAS是否适用
◆计划
□研究设计方法
□研究目的
□研究对象（包括阴性患者）
□样本量
□评估变量（1st/2nd）
□预期随访期
□评估方法
◆结果分析
□研究设计
□研究目的
□研究对象（包括阴性患者）
□样本量
□评估变量（1st/2nd）
□随访期
□结果数据
◆中期报告
□批准研究报告
□注册状态报告
□PAS进度报告
◆最终报告
□审查协议方法学的合规性
□偏离标准的原因
□性能和安全性/有效性评估结果

EMA | PMS | ◆计划
□系统化的数据收集流程
□风险-效益分析和指标
□投诉调查和现场数据收集
□纠正措施程序
□与用户沟通的方法
□PMPF计划
◆目的
□风险-效益决策分析
□设计和制造信息
□性能和安全性摘要更新
□纠正和预防措施
□现场安全纠正措施
□可用性和性能/安全性改进
□后续监测和报告
◆数据
□严重事故信息
□非严重或不良副作用
□后续管理信息
□相关专家的意见或文献
□用户/分销商提供的信息
□类似设备的公共信息

| PMPF | ◆计划
□协议和程序
□风险管理
□具体目标
□等效或类似设备的性能
□最新技术和相关性能数据
□相关CS和标准/指南
□总体时间表
◆方法论
□确认在整个预期生命周期内的安全/性能
□先前未知的风险
□识别性能限制和禁忌症
□基于事实证据识别和分析风险
□临床证据与风险-效益比的关系
□识别设备的潜在误用

| PSUR | □风险-效益分析结论
□关键发现
□设备销售量
□使用规模
□使用频率

PMDA | PMS | ◆计划
□操作手册或程序
◆使用性能调查
□调查目的
□目标范围和数量
□调查方法
□调查期
□调查项目
□分析项目和方法
◆上市后数据库调查
□调查目的
□所用数据库描述
□受试者范围和数量
□调查方法
□调查期
□调查项目
□分析项目和方法
◆上市后临床试验
□研究目的
□性能数据
□与预期用途相关的数据
□有效性数据

| 再评估 | □适用性确定
□基于实际临床环境的性能数据

MFDS | 再评估 | ◆安全信息
□国内外学术论文
□临床试验测试数据
□国外制造商产品说明
□国内外政府机构公告
□风险管理分析报告
◆临床性能测试数据
□临床灵敏度
□临床特异性
□根据产品特征的临床性能（当难以测量临床灵敏度/特异性时）

| 更新 | ◆提交材料
□原始许可证
□安全性和有效性维护证明
□生产（进口）性能数据
□安全信息和行动数据
◆反映最新标准的数据
□关于储存方法和使用期限或有效期的数据
□关于分析性能测试的数据
□关于质量控制测试的数据
□关于标准材料和样品储存的数据

3.2 有效性评估

参与者的专业领域多样，包括研发、许可和临床部门，他们主要处理CDx和其他体外诊断医疗器械。所有参与者都有超过10年的工作经验，其中除一人外，其他三人都确认拥有临床经验。

韩国行业在CDx临床监管方面面临的主要挑战包括由于设备多样性导致难以制定临床策略以及缺乏明确的指南、程序或手册。确定的主要解决方案涉及开发此类指南或创建高效的临床设计流程。

总体研究大纲强调了CDx研究的重要性和必要性，这不仅对提高市场和医疗经济至关重要，也有助于改善患者福利。尽管它尚未充分发展，但考虑各国具体情况开展研究是适时的。建议需要对市场状况进行初步研究，并对全球指南状况进行调查，结合相关研究趋势分析。大多数意见支持研究的有效性和目的，结论是促进制造商角度高效实践实施的研究是必要的。

为了有效识别和解决CDx的局限性和挑战，积极分析和利用美国FDA等先进国家的趋势和批准报告至关重要。因此，建议进行一项研究，全面分析国内外批准报告，包括药物临床试验的详细信息。该研究应通过反映实际见解的专家意见或访谈进行验证。

从公司角度看，建立明确的实施CDx程序和流程的方法论和指南对许多公司有益。此外，预计这种明确性将促进政策适应，刺激监管改进和韩国特定技术的发展。本研究的结果预计将在未来被广泛利用，以提高相关行业和领域的兴趣和应用。

大多数参与者（总共20人）在许可领域工作（41%），主要处理CDx和体外诊断医疗器械。90%的人有超过五年的工龄，超过85%的人有临床经验或目前正在参与或准备参与临床工作。

我们分析了受访者对本研究背景、目的、方法和主要结果的评估意见。对每个要素的5分制评估分析显示，所有项目的平均得分都在4分或以上。

此外，我们收集了关于本研究整体流程的主观意见，包括研究背景、目的和方法以及主要结果。主要评论强调，本研究提供了CDx开发的系统方法，强调了指导的重要性，该指导解决了整个过程的各个方面，包括上市前和上市后的安全性和有效性验证。这对于最小化试错从而简化开发过程至关重要。此外，类似于在新产品开发领域有效使用的体外诊断医疗器械检查清单评论，本研究的结果也被认为有价值。它们提供了在上市前和上市后每个阶段评估要求的检查清单。由于所需性能取决于用途和技术原理，建议进行详细研究。这将涉及适用于所有CDx变体的政策研究和一定程度的后续CDx批准，使公司能够制定策略并利用其产品开发工作。此外，鉴于CDx技术必须确保药物的有效性和安全性验证，除非涉及已批准药物的适应症扩展（应用于其他癌症类型）或相同目标的技术兼容性验证，因此应从监管角度开发包含药物和医疗器械的检查清单。本研究的结果建议将大大有助于CDx的开发。

4. 讨论

在本研究中，我们通过比较监管机构（FDA、EMA、PMDA和MFDS）的监管要求并分析批准报告，开发了监管框架检查清单，以确保CDx的上市前和上市后安全性和有效性。随着肿瘤学范式的转变，CDx的需求不断增长，其临床重要性也日益增加，全球临床法规正在加强[69,70]。这给CDx的临床实施制造商带来了额外挑战，需要明确理解上市前和上市后的安全性和有效性法规[71]。我们旨在开发一个检查清单，解决先前研究中发现的差距：缺乏基于监管机构间监管要求差异的批准报告分析得出结论的文献。这些检查清单旨在通过研发人员和包括CDx制造商（进口商）在内的行业人员支持临床实施。

在上市前监管框架分析中，我们调查并比较了监管机构对安全性和有效性的监管要求，基于技术原理分析批准报告以识别详细的评估项目或方法。监管机构通常要求安全性和有效性确保根据预期用途的准确性和可靠性。考虑到CDx的性质，可能需要药物的临床试验数据来确保临床有效性和可用性，这可以通过分析和临床性能得到证实。然而，由于监管机构在安全性和有效性验证要求方面的差异，出现了独特的特征[72,73,74]。

FDA强调设备输出与其预期用途之间的联系，与临床参考标准一致。此上下文反映了指南文件中与现有产品或技术进行方法比较研究的要求，表明与基于临床实验室标准协会等标准化性能研究预期进行的研究一致[26,75,76]。为了证明分析性能，应收集和保存符合适当患者病理特征的样本，临床性能应包括收集关于预测癌症患者治疗结果能力的药物临床试验数据。此外，如果最终商业化的设备在研究中不可用，可以进行原型测试或证明与临床试验分析相似性的桥接研究[26,77,78]。

EMA旨在实现设备的科学证明安全性和预期临床效益。由于药物的有效性与设备的性能密切相关，必须充分评估设备的准确性和特异性的风险-效益平衡，因为治疗决策受到这种高相关性的显著影响[27,79]。EMA指南规定，研究根据预期的开发场景而异，由科学验证、分析性能和临床性能数据支持[30,80]。在科学验证评估生物标志物是否能表示生理状态或临床重要性[81]之后，应通过评估设备中生物标志物检测率来证明分析性能[18,82]。临床性能基于癌症患者资格和病理生理状态之间的相关性进行评估；所进行的研究可能因设备是否与药物同时开发而异。

药品和医疗器械局(PMDA)根据临床意义评估预期用途及其对安全性和有效性的影响[83]。确定设备的检测能力在预期条件变化前后是否保持一致至关重要。如果设备未用于药物的确证性临床试验，则应评估其在临床试验相同条件下的一致性。通常，临床性能应在确证性临床环境中通过前瞻性随机对照试验进行验证，尽管在某些情况下回顾性研究也可能可行。PMDA指南强调在临床试验早期纳入生物标志物阴性患者，这与其他监管机构不同。这种方法表明，应通过分析生物标志物阳性和阴性患者之间的风险-效益平衡来衡量潜在的安全性和有效性[84]。

MFDS根据设备的预期用途、安全性和有效性的合理性以及风险水平评估设备[85]。指南强调，由于设备的性能直接影响所规定治疗的安全性和有效性，应使用基于风险因素的方法来评估假阳性和假阴性相关的风险水平[13,86]。作为一种研究方法，必须证明与现有测试方法的兼容性。应确认CDx使用的药物反应性，并可评估与现有产品的等效性。

许可证数据分析确认了根据技术原理和指南要求的评估指标的关键评估项目和分析方法。由于技术原理影响设备的操作原理，可以在性能分析中识别特征项目，这可以通过根据技术将分析分为预处理和分析阶段来验证。NGS通过将其与PCR进行比较、在工作流程的每个阶段进行防护带设定（样本资格、文库制备、测序）[87,88]来表征，PCR需要关于DNA输入、最小肿瘤含量以及引物和探针特异性的详细信息[89]。IHC和FISH需要在染色强度和分析程序所需时间方面进行性能评估。确定IHC需要对抗体特异性和试剂兼容性的分析，而FISH需要对探针浓度和光稳定性的分析。值得注意的是，FDA被发现对性能分析进行了最全面的评估。这表明可能需要大量的分析数据，因为FDA期望美国以外的大多数公司在至少三个不同地点进行研究[74]。在临床性能方面，当使用药物的临床试验数据时，必须确认无进展生存期、客观缓解率或总生存期的改善[90,91,92]。此外，在与现有方法进行比较或评估等效性时，必须评估总体百分比一致率、阳性百分比一致率和阴性百分比一致率等指标[93,94]。因此，证明设备安全性和有效性所需的研究可能因设备中使用的技术和平台及其预期用途而异[26]。

上市后监管框架的分析包括对各国监管机构安全性和有效性监管要求的比较检查。因此，分析了来自公共数据库的上市后研究数据，并评估了提交材料和格式。确认各国在设备安全性和有效性的监管要求方面，其上市后系统存在差异。FDA的上市后批准研究计划(PAS)要求在上市后环境中收集数据，而不是在上市前，当与设备相关的特定效果或风险仍然不确定时，并要求提交中期和最终报告[95,96]。EMA规定详细收集上市后的市场经验。具体而言，上市后性能跟踪(PMPF)要求报告上市前未知的风险或性能问题，并通过定期安全更新报告(PSUR)要求定期更新性能[97]。PMDA要求通过使用历史调查、上市后数据库调查和上市后临床试验收集数据。此外，如果由厚生劳动省指定，可能需要进行重新评估，要求提交在实际临床环境中收集的信息[98]。此外，上市后数据库的基础设施建设正在进行中，因此获取真实世界证据/真实世界数据可能至关重要。MFDS要求在收集有关批准设备安全性和有效性的新信息的重新评估系统下进行临床性能测试和技术文档作为证据[99]。此外，还有一项每五年进行一次审查的更新系统，以实现高效管理。

批准报告的分析使我们能够确认每个监管机构系统的数据项目和提交材料。PAS需要包括目标、人群、评估变量、随访设备或评估频率的研究设计，PMPF必须包含与等效或类似设备、最新技术、相关标准和指南相关的性能。PSUR必须包含风险-效益分析、关键发现、设备销售量和使用频率，而PMDA的上市后安全必须详细说明受试者、调查期和项目以及每个项目的分析方法。MFDS的重新评估过程可以纳入学术论文、临床试验数据、产品说明和政府机构关于安全信息的公告，并可以包括储存方法、使用期或有效期、分析性能测试、质量控制测试、标准材料和样本储存数据作为更新数据。检查清单由上市前和上市后监管框架分析开发的检查清单组成。上市前检查清单根据监管机构和技术原理进行组织，通过将评估项目分类为通用项目和技术特定项目来呈现评估项目。上市后检查清单基于监管机构和系统进行结构化。然而，由于这些检查清单是基于CDx安全性和有效性的关键方面提出的，仅依赖所呈现的检查清单具有挑战性，表明在实际实施过程中需要熟悉。因此，此检查清单用于在CDx开发的早期临床性能测试准备和后续上市后临床性能测试中编译和验证基本评估项目和数据。

有效性评估进行了两次：最初在研究开始时，随后在得出最终结果后。最初，四位在CDx或体外诊断医疗器械领域拥有十年以上经验的专家评估了研究的必要性、目的、方法和预期结果。第二次评估在得出最终结果后进行，称为检查清单，由20位行业专家验证检查清单的有效性。收集了关于有效性评估过程中提出的"允许系统检查的重新排列"的意见。因此，项目被重新排序，以促进按项目记录基本数据并评估其整合，提高实际应用的可行性。本研究的独特之处在于，它通过将批准报告分析应用于确保CDx上市前和上市后安全性和有效性的制度程序，作为一个自主主题，得出了独特的见解。此外，检查清单针对每个国家的监管框架进行了定制，旨在将制造商可能遇到的挑战简化为高效流程。相反，分析无法纳入欧洲授权数据，因为EUDAMED不适用，导致其被排除。此外，由于信息披露的透明度问题，无法获取的数据通过各国的研究或多利益相关方工作组推荐的数据进行补充，这是一个限制，因为基于实际数据的分析不可行。此外，由于调查的样本量较小，概括可能有限。数据提取仅限于与设备在上市前和上市后的安全、有效或性能相关的活动，这可能会掩盖对整体开发过程理解的全面性。尽管存在这些局限性，但研究范围被有意缩小以确保一致性，尽管未来使用实际数据的研究可以解决这些差距。

5. 结论

在本研究中，我们通过比较各国（FDA、EMA、PMDA和MFDS）的监管要求并分析批准报告，提出了确保CDx在上市前后安全性和有效性的监管框架检查清单。通过这一分析，我们确认CDx在上市前后的监管框架存在差异，反映了各国的独特特征。特别是，在基于技术原理的平台上应用的安全性和有效性评估方法上观察到了差异。所确定的检查清单预计将增强对管理CDx进入全球市场的制度层面的理解，以及根据技术原理适用的评估方法。这应有助于促进研发、临床实施和许可活动。因此，通过向CDx制造商和开发者提供这些检查清单，他们可以建立系统化的监管策略并实施高效实践。

【全文结束】