先天免疫记忆：免疫学的新范式
"训练免疫"或"先天免疫记忆"的概念描述了单核细胞（Kaufmann et al., 2018; Yao et al., 2018）、中性粒细胞（Kalafati et al., 2020）和NK细胞（Verma et al., 2017）等先天免疫细胞在初次接触免疫刺激后获得增强功能的现象（Netea et al., 2020）。与通过抗原受体重排实现的适应性免疫记忆不同，训练免疫通过炎症刺激引发的表观遗传修饰和代谢重编程生成（Quintin et al., 2012; Cirovic et al., 2020）。这种免疫增强效应可由卡介苗（BCG）、真菌细胞壁成分β-葡聚糖（β-glucan）或自身免疫疾病释放的炎症因子诱导（Netea et al., 2020），并能增强对感染或癌症的交叉保护作用（Kalafati et al., 2020; Hersh et al., 1977; van Puffelen et al., 2020; Mills et al., 2024）。但需注意，训练免疫也可能导致牙周病、关节炎和长新冠等有害效应（Cheong et al., 2023; Christ et al., 2018; Li et al., 2022），甚至出现过度炎症（Walk et al., 2019）。
人类BCG疫苗接种后，循环单核细胞的训练免疫效应可维持1年以上（Kleinnijenhuis et al., 2014），这远超其数天的半衰期（Patel et al., 2017）。这促使研究者将目光转向具有自我更新能力的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）作为训练免疫的潜在储存库（Orkin和Zon, 2008）。HSPCs通过检测TLR和细胞因子受体信号，在检测到感染、饮食或衰老等炎症刺激后启动紧急髓细胞生成（Cao et al., 2024）。
造血干细胞在中枢训练免疫中的作用
造血干细胞（HSCs）作为终身造血的源泉，其核心特征在于多向分化潜力和自我更新能力。转录组研究显示炎症会促进HSC分化并丧失自我更新能力（Pietras, 2017）。当检测到LPS等刺激时，HSCs会通过JAK-STAT信号通路产生更多炎症因子，并通过mTOR信号改变代谢途径（Cheng et al., 2014）。我们的研究表明，在M. avium感染模型中，纯化的LT-HSCs移植未能提供保护（Kain et al., 2023），提示ST-HSCs和MPPs可能才是关键。
短期HSCs和多能祖细胞在先天免疫记忆中的作用
非移植模型显示，ST-HSCs和MPPs具有高增殖能力和快速分化动态。它们在BCG、β-葡聚糖和血红素诱导的训练免疫中数量增加（Kaufmann et al., 2018; Mitroulis et al., 2018），反映髓系祖细胞池的扩增。然而，这种扩展是源自LT-HSCs的上游重编程还是ST-HSCs和MPPs的自主驱动仍是未解之谜（Johansson et al., 2023）。
粒细胞-单核细胞祖细胞中的先天免疫记忆
研究显示，粒细胞-单核细胞祖细胞（GMPs）在β-葡聚糖训练免疫中发挥关键作用。通过对GMPs的表观遗传研究发现，这些细胞获得增强的染色质可及性，促进Ncf1、Ifnar1等基因的表达（Kalafati et al., 2020）。值得注意的是，尽管GMPs对干扰素刺激反应强烈，但其短寿命使其难以维持长期免疫记忆。
中枢训练免疫的表观遗传机制
炎症刺激与HSPCs的组蛋白修饰（如H3K4me3、H3K27ac）和DNA甲基化变化相关。在LPS刺激下，LSK+ Flt3- HSPCs表现出增强的染色质可及性（de Laval et al., 2020）。单细胞研究揭示，仅约50%的BCG接种者能产生训练免疫记忆，这与ADCY3区域的低甲基化相关（Verma et al., 2017）。
HSPC反应的异质性
我们的研究发现，感染激活的HSC亚群（IA-HSCs）表达CD81、CD24a等激活标志物（Kain et al., 2023）。类似的人类炎症记忆HSCs也在研究中被发现（Zeng et al., 2023）。这种异质性与克隆性造血（CHIP）现象存在机制交集，都涉及炎症刺激后的细胞扩增和癌症易感性（Avagyan和Zon, 2023）。
总结与未来方向
未来研究需解决三大核心问题：
- 需明确H3K4me3、H3K27ac等表观遗传标记与训练免疫的因果关系
- 探索线粒体代谢变化在干细胞记忆中的作用机制
- 绘制骨髓微环境改变对非细胞自主性训练免疫的影响
这些研究将为移植前供体HSPC训练、选择性增强供体池、以及通过生物工程重现免疫训练效应提供基础，可能应用于衰老免疫功能障碍、肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病的调控。
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