重要研究表明，通过血液异时性、老年血浆稀释、特定因子及部分重编程可实现哺乳动物细胞和组织的急性年轻化。近年来亦有研究尝试通过单一干预延长啮齿类寿命。本研究首次探索：同步校准衰老过程中反向变化的多条信号通路，是否能更有效延长健康寿命和总寿命。
干预方案
研究聚焦具有75岁人类生物学等效年龄的25月龄衰老脆弱小鼠，采用双靶向策略：
- ALK5抑制剂（A5i）：靶向随年龄升高、促进纤维化的转化生长因子β（TGF-β）通路，调控炎症因子如IL-11
- 催产素（OT）：补充随衰老减少的激素，通过G蛋白偶联受体和ERK信号通路维持组织稳态
关键发现
寿命与健康寿命（雄性）
接受OT+A5i治疗的衰老雄性小鼠出现：
- 治疗后寿命延长73%
- 整体中位寿命增加14%
- 显著改善运动能力、耐力、短期记忆和抗死亡能力
性别特异性效应
该显著益处仅在雄性中显现，而雌性小鼠未见类似效果。但治疗对中年雌性小鼠生育力有积极影响。
系统性蛋白组效应
血液代谢蛋白质组分析显示：
- 7天短疗程可恢复两性小鼠系统性年轻信号并减少蛋白噪声
- 4个月持续治疗后，雄性小鼠维持蛋白质组年轻化，雌性则失去响应
机制洞察
联合治疗通过雄性系统性蛋白质组的信号通路重校准实现功能性年轻化。短期收益在两性中均存在，但长期效果具有雄性特异性。
研究意义
- 组合干预潜力：证明同时调控反向衰老通路（补充缺失信号+抑制过度激活通路）比单一干预更有效
- 个性化抗衰老：强调抗衰老疗法需考虑性别生物学差异
- 转化应用前景：催产素为FDA批准药物，ALK5抑制剂（如Vactosertib）正进行人体试验，具备临床转化可行性
局限性
- 雌性长效机制缺失：需深入探究雌性生理差异（如激素周期、受体表达、免疫功能）
- 人体转化挑战：疗效和安全性需跨物种验证，长期使用可能涉及癌症风险等副作用
研究结论
本研究表明，OT+A5i双干预可显著逆转老年雄性小鼠的衰老标记，蛋白质组分析证实系统性年轻化。性别特异性结果凸显需根据生物学差异定制抗衰老疗法，为精准老年医学奠定重要基础。
参考文献格式：
Kato C, Zheng J, Quang C, 等. Sex-specific longitudinal reversal of aging in old frail mice. Aging (Albany NY). 2025 Aug 21; [Epub ahead of print]
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