一项新研究为溶血磷脂酰胆碱（LPCs）在阿尔茨海默病发病中的作用提供了有力证据。研究人员发现，这类将多种健康脂肪酸运输至大脑的化合物，其作用取决于个体基因构成——既可能促进阿尔茨海默病发展，也可能起到保护作用。哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院与瓦格洛斯内外科医学院塔布阿尔茨海默病与衰老大脑研究所的研究团队联合多米尼加共和国合作者共同完成此项研究，成果发表于《自然·衰老》期刊。
脂肪运输分子与阿尔茨海默病基因的相互作用
对于携带已知阿尔茨海默病风险因子APOE ε4基因的人群，特定LPCs似乎具有危害性并增加患病风险；而在无该基因者中，相同LPCs却表现出保护作用。全美约四分之一人口至少携带一个APOE ε4基因拷贝，但超半数阿尔茨海默病患者均为该基因携带者。新发现或将助力未来定制化治疗，包括开发含LPCs与ω-3脂肪酸的补充剂。ω-3脂肪酸对大脑健康功能至关重要，可减轻脑部炎症、促进神经元存活，并支持记忆与学习等认知功能。
"大脑如何运输和利用健康脂肪是阿尔茨海默病早期关键环节，而这些脂肪对健康的影响取决于你的基因。该发现在三个不同队列中均具一致性，为早期检测和个性化治疗开辟了令人振奋的新可能。"论文第一作者、哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院环境健康科学系副研究员Vrinda Kalia博士指出。
研究团队通过非靶向代谢组学技术——一种广泛筛查分子代谢物模式的方法，分析了来自三个数据源共计1,068名参与者的生物样本，包括250名阿尔茨海默病患者和818名健康对照者：（1）在多米尼加共和国招募的加勒比西班牙裔EFIGA队列；（2）在华盛顿高地和因伍德地区招募的多民族WHICAP队列；（3）ROSMAP死后脑组织样本库。
血液pTau检测识别阿尔茨海默病病理早期变化
在分析数千种分子时，研究人员在两个队列中发现阿尔茨海默病早期阶段存在LPCs的有力证据——但值得注意的是，该关联仅见于经pTau217和pTau181生物标志物血液检测确诊的患者，症状诊断未获血液检测确认的患者则未显现此关联。（美国食品药品监督管理局已于5月批准pTau217血液检测用于临床。）
"我们的发现支持pTau生物标志物检测的价值，因为仅在经该检测确诊的患者中观察到LPC关联。诊断未获确认的患者可能患有非阿尔茨海默病型痴呆。"研究合著者、哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院环境健康科学教授兼创新暴露组学中心主任Gary Miller博士表示，"许多阿尔茨海默病药物试验迄今未能成功，可能原因在于它们针对的是临床症状发作期，而此时干预数十年前已启动的神经退行性病变病理可能为时已晚。"
"一个多世纪前，阿洛伊斯·阿尔茨海默观察到痴呆患者大脑存在异常脂肪沉积。如今我们发现了早期预警系统：在症状出现前数十年即可揭示脂肪运输崩溃的血液代谢物。通过靶向将保护性脂肪输送入脑的溶血磷脂酰胆碱运输系统，并根据APOE ε4基因状态定制干预措施，我们有望预防或治疗该疾病，将其发现转化为预防性疗法。"该研究资深作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院神经科学系副教授Badri N. Vardarajan博士指出。
新论文还鉴定出其他与阿尔茨海默病相关的化合物，包括色氨酸代谢物（该必需氨基酸参与血清素和褪黑激素生成）以及酪氨酸（作为蛋白质构件，用于合成多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质；论文引用健康人群研究显示，口服酪氨酸可增强记忆与认知功能）。
研究人员同时援引了关于LPCs保护作用与神经毒性效应的既往研究，及其作为阿尔茨海默病生物标志物的潜力。
未来研究方向
研究团队正持续探索LPCs在疾病进展过程中具体何时开始影响发病。此外，他们正着力分析临床诊断为阿尔茨海默病但pTau217检测呈阴性与阳性者的分子差异，为此将检测更多样本，包括同一患者不同时期的样本。团队还将扩展代谢组学分析范围，纳入更多环境化学物质，并测量决定基因功能的分子水平（表观遗传学）。
其他研究作者包括：CUIMC的Dolly Reyes-Dumeyer、Saurabh Dubey、Hanisha Udhani、Renu Nandakumar、Annie J. Lee、Diones Rivera、Lawrence S. Honig和Richard Mayeux；多米尼加共和国天主教圣母大学的Rafael Lantigua；以及多米尼加共和国CEDIMAT医院的Martin Medrano。
研究获得美国国家衰老研究所（NIA）和美国国立卫生研究院（NIH）资助（项目号AG063908、AG067501、AG015473）。WHICAP项目由NIA和NIH资助（AG072474、AG066107）。ROSMAP项目获NIH支持（AG10161、AG72975、AG15819、AG17917、AG46152、AG61356）。生成本项目代谢组学数据的核心实验室获美国国家转化科学促进中心资助（5UL1TR001873）。
研究作者声明与本项新研究不存在利益冲突。
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