摘要
背景
自2014年首次描述以来，抗肌醇1,4,5-三磷酸受体1型（ITPR1，也称为IP3R1）自身免疫已被认为会导致临床表现异质性的症状谱。虽然最初在自身免疫性小脑共济失调患者中描述，但这种可选性副肿瘤疾病也与周围神经病变、自主神经功能障碍、睡眠障碍、神经精神/精神病症状和认知功能下降相关。
方法
回顾性病例研究。
结果
我们报告了一名58岁患者的病例，该患者因急性意识混乱、快速进展的认知功能下降和幻觉入院。患者有数年的轻度认知障碍病史，脑脊液（CSF）中淀粉样蛋白β-42水平低且tau蛋白升高，这些表现提示阿尔茨海默病（AD）。然而，脑脊液白细胞增多、鞘内IgG合成和血-脑脊液屏障功能障碍促使我们筛查抗神经元抗体，结果在血清和脑脊液中均发现了ITPR1-IgG1/抗-Sj抗体。脑部MRI显示边缘系统高信号和海马萎缩。未发现肿瘤性疾病。免疫抑制治疗稳定了疾病进程，但未导致症状改善。
结论
本病例强调了在快速认知功能下降的情况下，即使是在已知或疑似神经退行性疾病（如AD）的患者中，脑脊液分析和抗神经自身抗体检测（包括不太常见的反应）的临床重要性，其中ITPR1代表了一种新的自身免疫靶向抗原。
关键词
- 边缘系统脑炎
- 肌醇1,4,5-三磷酸受体1型（ITPR1）
- IP3R1
- 抗体
- 自身抗体
- 抗-Sj
- 自身免疫性脑炎
- 阿尔茨海默病
- 痴呆
- 认知功能下降
- 海马萎缩
- 副肿瘤神经综合征
- 痴呆标志物
一名58岁、非肥胖的患者，有2型糖尿病、原发性高血压和数年轻度认知障碍病史，因快速进展的认知功能下降、波动性意识混乱（时间与地点定向障碍）以及间歇性视觉幻觉入院。在入院前数周，患者日常生活功能良好。患者既往无已知肿瘤病史。患者的家族史在神经系统疾病和肿瘤疾病方面均无特殊。
临床检查发现，患者存在姿势不稳定，容易跌倒，精细运动任务（如打开衬衫纽扣）略有困难，轻度构音障碍，但无构音障碍或失语症。共济失调评估和评分量表（SARA）评分升高，表现为明显的双侧辨距不良、无法独立行走和持续性躯干不稳定（入院时SARA评分为9分）。SARA评分最初恶化，随后在持续治疗下稳定，在首次入院后的4-6周内波动在11-14分之间，主要原因是明显的姿势不稳定和无法独立行走能力下降（随访评分是根据重复的临床神经学评估回溯评估的）。
症状出现一个月后，进行了简易精神状态检查（MMSE），得分为16/30分，主要原因是延迟回忆严重受损。随后，患者的认知状态被描述为波动，但在持续免疫治疗下既无明显改善也无恶化。没有入院前的MMSE测试结果。在患者病情逐渐恶化的后期阶段，未进行正式的MMSE、MoCA或SARA评分，期间并发感染进一步恶化了病情。
首次入院时的脑脊液（CSF）分析显示淀粉样蛋白β-42降低（295 ng/L；参考值>1030 ng/L）和总tau蛋白升高（547 ng/L；参考值<300 ng/L；正常磷酸化tau为8 ng/L，参考值<27 ng/L），这些发现与阿尔茨海默病（AD）的诊断相符。
然而，我们也发现了轻度白细胞增多（72个/μl）、鞘内IgG合成（QIgG 27；Link指数2.77）、脑脊液总蛋白升高（1.01 g/L）和血-脑脊液屏障功能障碍（QAlb 9.7）。
对病毒和细菌感染的全面PCR检测（包括单纯疱疹病毒1和2型、蜱传脑炎病毒、水痘-带状疱疹病毒和伯氏疏螺旋体）多次进行，均未发现异常。广泛的抗神经自身抗体筛查，包括抗NMDA受体、-AMPAR1/2、-DPPX、-GABAB1、-CASPR2、-LGI1、-MOG和-AQP4抗体，结果均为阴性。经典的副肿瘤抗体筛查（抗Hu/Ri/Yo、-amphiphysin、-CV2/CRMP5、-Ma1、-Ma2/Ta、-Sox1、-GAD65、-ZIC4、-Tr、-PKCγ、-recoverin）也为阴性，ANA/ANCA、类风湿因子以及MAG/GM1抗体检测结果同样为阴性。
脑部MRI显示双侧海马/内侧颞叶T2高信号（图1），在多次扫描中持续存在，T1加权图像上无钆对比增强。此外，冠状位图像显示显著的双侧海马萎缩，符合Scheltens II-III级。脑电图显示背景活动减慢，但无癫痫样活动。
两次全身CT扫描未发现实体肿瘤，所有检测的肿瘤标志物（PSA、hCG、CEA、CA19-9）均在正常范围内。发现口腔白斑但活检显示无发育不良。胃镜和结肠镜检查未显示肿瘤疾病的迹象。然而，患者报告在入院前1年内体重减轻近20公斤。
在两次住院期间，患者多次发生肺炎，白细胞计数在11,000至22,000/μl之间，C反应蛋白(CRP)升高至100 mg/L。他接受了青霉素和头孢菌素的抗生素治疗，临床效果良好。肝肾功能检查正常。入院前一个月及快速认知功能恶化前，患者曾因艰难梭菌相关性肠炎接受了为期10天的万古霉素治疗。
在短期的阿昔洛韦抗病毒治疗后，患者接受了高剂量静脉注射甲基强的松龙（IVMP）（1000 mg/天）5天，随后逐渐减量，但未导致明显的临床改善。随后免疫治疗升级为静脉注射免疫球蛋白（IVIG）（2 g/kg）5天疗程，导致神经精神症状临床稳定，随后出院至护理机构。
四周后，由于进一步的快速认知功能下降、严重的视觉幻觉和日常活动需要越来越多的帮助，他再次入院。入院后几周内，患者发展为严重的失用症，需要鼻胃管给药和进食。
重复腰椎穿刺检查均显示脑脊液白细胞增多、血-脑脊液屏障功能障碍（QAlb值高达35）和鞘内IgG合成。在外部分析实验室（Labor Stöcker, Gross Grönau, 德国）进行的扩展自身抗体筛查，包括先前未测试的新型和较少见的抗神经抗体，在血清中检测到针对ITPR1的IgG抗体（滴度1:320），通过间接免疫荧光法在脑组织切片和细胞实验中均证实。患者再次测试了广泛的抗神经抗体谱，但抗Hu、-Yo、-Ri、-ANNA-3、-Tr/DNER、-myelin、-Ma1、-Ma2/Ta、-GAD65、-amphiphysin、-AMPAR、-NMDAR、-GluRD2、-mGluR1、-mGluR5、-GABAA-/GABAB受体、-glycine受体、-LGI1、-CASPR2、-ZIC4、-DPPX、-CARPVIII、-Rho GTPase activating protein 26/anti-Ca、-Homer 3、-MOG、-AQP4、-recoverin、-neurochondrin、-flotillin-1/2、-IgLON5、-neurexin-3-alpha、-ERC1、-Sez6I2、-AP3B2、-Contactin1、-neurofascin 155、-neurofascin 186、-AT1A3、-KCNA2、-dopamine受体2等均为阴性。在另一实验室（海德堡大学神经免疫学组）通过免疫组织化学、细胞实验和ITPR1特异性点印迹分析确认了初始样本和多次随访样本中存在ITPR1-IgG（图1；表1）。这些抗体主要为IgG1亚类（图1和2）。
治疗升级为血浆置换（PLEX）5天疗程，导致临床稳定，但同样未能产生任何显著的神经或神经精神改善。患者再次出院至当地护理机构，两周后因严重肺炎再次发作而去世。曾考虑使用B细胞耗竭抗CD20抗体利妥昔单抗治疗，但由于反复发热感染而未启动。
1 讨论
本文报告了一名58岁男性病例，该患者有数年的轻度认知功能下降病史，临床上符合阿尔茨海默病（AD），并得到脑脊液生物标志物发现（淀粉样蛋白β-42降低和tau蛋白升高）的支持，随后出现伴有意识混乱和幻觉的快速认知功能恶化。广泛的血清学检测发现了针对ITPR1的抗神经抗体，通过三种方法学上独立的检测方法得到证实。该抗体在血清和脑脊液中均存在，并在整个疾病过程中可检测到。虽然神经退行性标志物提示我们的患者患有AD，但脑脊液白细胞增多、严重的血-脑脊液屏障功能障碍和鞘内IgG合成则不符合AD特征。
ITPR1-IgG相关的自身免疫性脑炎（AIE）是一种相对较新的疾病，首次描述于2014年。迄今为止报告的病例发病中位年龄为64岁（范围13-83岁）；该疾病在男性和女性中均有发生。一项大型研究估计ITPR1-IgG/抗-Sj在AIE患者中的发病率比抗-Tr高15倍。然而，其发病率可能低于抗-Hu和抗-Yo，这两种是其他已确立的副肿瘤自身抗体。
由于ITPR1在中枢和周围神经系统的广泛表达，ITPR1自身免疫患者报告了广泛的神经和神经精神症状。虽然自身免疫性小脑共济失调（ACA）被认为是ITPR1自身免疫患者最常见的临床表现，但也报道了多例边缘系统脑炎（LE）病例，其中一些表现为精神症状，以及脊髓炎、多（根）神经病或自主神经功能障碍病例。最近，报道了伴有中枢眼动功能障碍和/或慢性眩晕的脑干脑炎病例。综合征可单独发生或组合出现。
我们的患者首先出现进行性认知功能下降，随后发展为新出现的明显躯干不稳定，需要辅助站立，以及严重失用症。
进展性和随后严重的认知功能下降，主要影响记忆、注意力和执行功能，最近也在一名ITPR1-IgG/抗-Sj阳性女性患者中报道，该患者无已知肿瘤但CA125血清水平升高。另一名患者在血清和脑脊液中ITPR1-IgG抗体滴度非常高，在亚急性全自主神经功能障碍发作四年后发展为痴呆，伴有明显的时间性全脑萎缩。该病例的肿瘤筛查显示肺癌和淋巴结转移。尽管类固醇治疗最初有效，但症状随后进展。严重记忆丧失和意识混乱也在另外两名ITPR1-IgG/抗-Sj血清阳性患者中观察到。另一名患者表现为遗忘、虚构和运动记忆丧失。最后，在一名副肿瘤性ITPR1-IgG/抗-Sj阳性脑炎患者中，记忆障碍、意识混乱和定向障碍是首发症状。一些患者表现为抑郁和/或焦虑障碍，以及睡眠障碍，包括REM睡眠行为障碍、不安、嗜睡或失眠。
ITPR1相关自身免疫疾病被视为一种可选性副肿瘤综合征（PNS），迄今为止报告的约50%患者被诊断为（主要是实体）肿瘤，且神经系统症状通常先于肿瘤诊断。ITPR1-IgG/抗-Sj阳性患者报告的肿瘤包括乳腺癌、肺癌、肾细胞癌、黑色素瘤、子宫内膜癌和多发性骨髓瘤。在一名患者中，由于范可尼贫血存在强烈癌症/白血病风险。在本病例中，未检测到恶性肿瘤。然而，症状发作前一年观察到的显著体重减轻，以及不明原因的反复感染，可能提示存在未检测到的恶性肿瘤。PNS中恶性肿瘤通常隐匿，需要数年的长期随访（包括ITPR1-IgG相关自身免疫），并且通常仅通过FDG-PET或尸检发现，本病例中均未进行。
在非副肿瘤病例中，AIE的病因病理发生机制在大多数情况下仍然未知。然而，微生物抗原与神经靶点之间的交叉反应已被提出作为一种可能的机制。此外，感染可能触发一般免疫激活，可能导致自身免疫状况恶化。因此值得注意的是，我们的患者在入院前一个月曾接受艰难梭菌（C. difficile）肠炎治疗。虽然此前未与ITPR1相关AIE相关联，也未被确定为自身免疫疾病的直接原因，但艰难梭菌感染被认为是一种强大的免疫触发因素：导致复杂的免疫反应，艰难梭菌肠炎已被报道与现有自身免疫疾病的恶化相关。类似机制可能涉及本病例，可能解释了从缓慢进展到快速进展疾病过程的转变。最近的计算机分析确定了多种艰难梭菌肽模拟人类自身抗原，但没有直接与ITPR1相关的。
本病例强调，AIE，包括ITPR1相关自身免疫，应被视为已知或疑似神经退行性疾病（如AD）且表现为快速进行性认知功能下降的患者的重要鉴别诊断，特别是当排除了其他原因（如代谢紊乱、感染性脑炎、中风或脑肿瘤）时。AIE涉及的一些抗体较为罕见。如果对更常见的抗神经抗体的血清学筛查为阴性，但临床和MRI发现仍提示AIE，则建议由专业实验室进行扩展检测。
导致入院的快速认知功能下降之前的进展阶段是由先前存在的AD、AIE还是两者共同引起的尚不清楚。如前所述，进展性认知功能下降已在先前一名ITPR1-IgG相关自身免疫性脑炎患者中描述，也在其他几种类型的AIE中描述过，包括临床上类似经典痴呆综合征的病例，可能反映了持续或隐匿性炎症。此外，某些形式的AIE可导致淀粉样蛋白β-42和总tau蛋白水平的改变，尽管关于ITPR1自身免疫的数据缺失。在最近的一项研究中，38%（n=67）的AIE患者符合2011年NINCDS-ADRDA痴呆标准，其中大多数对NMDAR-IgG或LGI1-IgG呈血清阳性，一些对GABABR或CASPR2呈阳性。在所有测试患者中61%（N=44），至少1种脑脊液痴呆标志物异常。该研究中包括的14名患者被认为具有适合阿尔茨海默病或克雅氏病的脑脊液谱型。45%的患者t-tau升高，16%的患者p-tau升高，41%的患者Aβ42降低。有趣的是，16%的患者发现高t-tau/p-tau比值（>30；提示克雅氏病），19%的患者14-3-3呈弱阳性（主要在抗GABABR脑炎中）。本报告将AIE与阳性痴呆标志物的关联扩展至抗-ITPR1/抗-Sj相关脑炎。
应考虑到LE患者中阳性脑脊液痴呆标志物可能反映了两种无关条件的共存，即先前存在的AD和AIE。不幸的是，入院时不可用淀粉样蛋白β1-40的检测。新兴生物标志物如p-tau217和p-tau231可能在未来有助于改善AD与其他认知障碍患者tau升高的原因之间的早期区分。
在之前关于AIE模拟痴呆的研究中，大多数患者（84%）在免疫治疗后有所改善。在我们的患者中，高剂量IVMP免疫调节治疗后继以长期口服泼尼松龙方案、IVIG和5天血浆置换疗程导致暂时性临床稳定。未观察到显著改善可能有多种原因：首先，患者入院时的患病前认知状态已经受损，表现为多年的稳定认知功能下降。这意味着在就诊时的任何治疗干预只能旨在保持先前存在的降低的认知状态。此外，治疗医师经常将患者状况描述为波动，可能掩盖了免疫治疗效果的并发发热感染。此外，不能排除患者在实际自身免疫疾病病程中就诊较晚，存在如上所述的数年隐匿性自身免疫过程，限制了晚期免疫治疗干预的效果。此外，存在ITPR1 IgG1亚类抗体（与先前一些患者中观察到的ITPR1 IgG2亚类抗体相反），可能导致更严重的疾病进程。此外，由于并发发热感染，无法使用通常用于治疗自身抗体相关疾病的B细胞耗竭剂利妥昔单抗。最后，不能排除维持免疫反应的基础肿瘤，因为没有进行尸检。
免疫治疗也与先前一些ITPR1-IgG/抗-Sj阳性患者的暂时改善或至少稳定相关。因此，早期实用治疗似乎是合理的，特别是考虑到AIE可能在短时间内导致不可逆的神经元丧失。在副肿瘤性疾病患者中，早期和完全肿瘤切除通常被认为是治疗的主要手段。然而，在患有可选性或义务性副肿瘤AIE的患者中使用免疫检查点抑制剂时应谨慎，因为这些药物通过增强T细胞反应可能加重自身免疫疾病。事实上，最近报道了一名ITPR1-IgG/抗-Sj相关AIE患者在接受PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗后出现临床恶化。虽然肿瘤对治疗反应良好，但患者出现快速认知功能下降。然而，作为局限性，该研究未提供ITPR1 T细胞反应增加的结论性免疫学证据。
目前尚不清楚ITPR1-IgG抗体是否直接致病，因为迄今为止尚未在动物模型中进行被动转移实验。支持ITPR1在发病机制中可能作用的论据包括：(1)据报道ITPR1在选定神经元的质膜表面表达（尽管目前尚无浦肯野细胞的此类证据）；(2)浦肯野细胞已被证明能够摄取IgG，包括抗神经抗体；(3)一些患者，包括本文描述的患者，对ITPR1 IgG1亚类抗体呈阳性，而IgG1抗体是补体级联的强效激活剂；(4)ITPR1-IgG1患者与ITPR1 IgG2亚类抗体患者之间疾病严重程度的差异已被提出；(5)血-脑脊液屏障功能障碍可促进IgG进入中枢神经系统，这在ITPR1自身免疫患者中反复报道，也在我们的患者中存在；(6)在某些病例中，包括本患者，也在脑脊液中检测到ITPR1-IgG。
或者，该疾病可能主要由ITPR1特异性T细胞驱动，ITPR1-IgG反映免疫活动但不直接致病（但仍作为有价值的诊断标志物）。也可能B细胞和T细胞介导的机制共同促成疾病发展。在之前的一项研究中，我们使用[3H]-胸苷增殖试验证明了ITPR1-IgG/抗-Sj抗体血清阳性患者外周血单个核细胞中存在ITPR1特异性细胞。
在此背景下值得注意的是，我们的患者多次出现升高的IgG脑脊液/血清比值（尽管由于标本不可用未专门评估ITPR1-IgG），表明鞘内IgG合成。相比之下，大多数（但非全部）先前描述的患者显示阴性IgG脑脊液/血清比值和/或阴性寡克隆带。与观察到的IgG亚类组成差异一起，后者事实可能表明ITPR1-IgG患者之间发病机制或至少鞘内炎症程度的差异。
需要指出的是，鞘内IgG合成不是自身免疫性中枢神经系统炎症的严格前提条件。在AQP4-IgG阳性视神经脊髓炎疾病和MOG-IgG相关疾病（两种典型的自身抗体相关中枢神经系统疾病）中，疾病特异性抗体在大多数患者中是颅外产生的，且总IgG合成的证据通常缺乏。
总之，本病例强调了在所有认知功能下降患者中考虑AIE的重要性，包括那些已建立或疑似AD诊断的患者。
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