在美国医疗体系中，有一个基本准则：仿制药与品牌药一样安全有效，唯一的区别是价格。"具有相同的高质量、药效强度、纯度和稳定性，"美国食品药品监督管理局(FDA)多年前曾向公众保证，当时从抗生素到癌症治疗药物，各种工厂开始向市场大量供应价格更为低廉的仿制药版本。
但该机构将这一承诺建立在一个有风险的赌注之上。
FDA并不常规测试仿制药的质量问题，也不验证它们是否与品牌药一样有效。相反，该机构主要依赖制药公司——这些公司往往位于印度和中国等遥远国家——自行进行测试并报告任何问题。近年来，独立实验室、大学和国防部已就多种仿制药中的污染物和其他质量问题发出警告。医生们也表达了担忧，在某些情况下甚至创建了自己的信任药物和应避免药物的非正式清单。
然而，FDA在很大程度上忽视了这些警告，仅偶尔对仿制药样本进行测试，而仿制药现在占美国处方药的约90%。这意味着政府无法始终确定哪些药物可能存在问题或问题发生的频率。患者也无法就依赖哪些制药商做出知情选择。
"FDA所做的这种荒谬的小样本测试根本站不住脚，"曾在FDA从事药物安全工作25多年、2023年退休的化学家Albinus D'Sa表示，"这不符合公众利益。"
ProPublica决定测试美国三种最常用药物的多个仿制版本：抗抑郁药bupropion XL（Wellbutrin XL的仿制药）、心脏药物metoprolol succinate（Toprol XL的仿制药）以及降胆固醇药物atorvastatin（Lipitor的仿制药）。来自读者、ProPublica员工和独立测试实验室Valisure的11个样本接受了评估，代表了来自全球各地制造商的横截面。
一些样本被分析了铅等杂质，或其剂量水平是否符合标签上的声明。另一项测试仔细检查了药片溶解的速度——这是药物在体内释放的关键指标——并将结果与品牌药进行比较。
虽然大多数样本通过了测试，但调查结果显示，bupropion的一个版本和metoprolol的一个版本存在异常，专家表示这可能损害其有效性。这些药片比品牌药溶解得更慢，可能导致患者无法获得适当的治疗水平，而且无法知道其药物是否可能有问题。
Metoprolol是一种β受体阻滞剂，约1500万人用于治疗胸痛、心力衰竭和高血压等疾病。Bupropion是治疗抑郁症的常用药物，每年在美国约有600万人使用。
俄勒冈州精神病学家James Hancey博士表示，全天接收不正确剂量的bupropion是一个严重的质量威胁，使脆弱患者面临风险。
"一个巨大的潜在危险是人们变得沮丧和幻灭，"当他得知ProPublica的调查结果时说道。Hancey表示，他担心服用无效抗抑郁药的患者会感到绝望，增加自杀风险。"就像'我一定真的很糟……我永远不会好起来'，"他说，"你只能失去这么多希望。"
Metoprolol水平不规则也可能构成危险，特别是对于患有充血性心力衰竭或有心脏病发作史的人，美国国家医学院长期成员、弗吉尼亚联邦大学前健康科学高级副总裁Art Kellermann博士说。
"你的身体可能永远无法达到安全所需的水平，"他说。
多年来，FDA已批准数十家公司在美国销售metoprolol和bupropion。然而，从2018年到2024年，该机构通过其质量监测计划仅对metoprolol进行了2次测试，对bupropion进行了7次测试——在每种情况下，都是从单一制药商处抽取样本。FDA记录显示，在许多年份，这些药物根本没有经过测试。那些经过评估的药物都获得了通过结果。
FDA没有回应关于为何没有进行更多测试以及如何在没有更完善计划的情况下确保仿制药安全的问题。在其网站上，FDA表示自2018年以来，它一直依靠"更有针对性的、基于风险的"测试方法，选择那些存在安全、有效或质量问题的药物样本。该机构在其网站上公开报告结果，并指出大多数测试药物符合其标准。
然而，ProPublica发现，多年来，该机构不仅未能常规测试外部专家担忧的仿制药，也未能测试那些积累了如此多严重质量和安全违规行为、最终被禁止进入美国市场的工厂生产的药物。
2023年，FDA禁止印度两家Intas Pharmaceuticals工厂向美国运送药物，部分原因是工人操纵药物测试记录以掩盖不良结果，政府记录显示。监管机构在给该公司的信中写道这是一种"严重模式"。
该机构同时将该公司的bupropion排除在禁令之外，这是FDA为避免药品短缺而采用的做法，并且自那以后仅报告对这种药物进行了一次测试。它通过了。
然而，ProPublica的测试发现，该工厂的bupropion比品牌药以及其他仿制药制造商生产的药物版本溶解得更慢。
Intas在美国的子公司Accord Healthcare在一份声明中表示，其bupropion安全、有效且等同于品牌药，并且自FDA检查以来，公司已进行改进，包括引入专注于质量和数据完整性的第三方专家。该公司补充说，它不再为美国生产bupropion。
近年来，FDA自己的记录显示，该机构收到了数千起关于bupropion和metoprolol仿制药的投诉。一些报告描述了癫痫发作、心脏骤停、恶心和其他健康问题。其他报告称药片根本无法控制患者的症状。
Kellermann和其他人表示，太多医生对这些担忧不以为然，将其归因于坏运气或患者的基础疾病，而不考虑药物本身可能是问题所在。
"在我们责怪上帝或生物学之前，我们出于良好意图所做的什么可能伤害了这位患者？"他说，"如果我们不考虑患者可能是对的，那么我们可能会忽视他们问题的真正原因。这就是为什么测试仿制药以验证其质量和安全性如此重要。"
"害怕发现什么"
尽管以全球最严格的药品监管机构之一而闻名，FDA在测试方面采取了明显放任的态度。即使药品供应链庞大，制造商遍布全球，其立场也未曾动摇。印度生产了美国使用的所有仿制药的约一半，而关键成分则在中国制造。
当这些国家的制造商将药物运往欧盟时，他们必须使用欧盟境内的实验室在向公众发布前测试每一批药物。美国没有这样的要求。
在ProPublica的采访中，前FDA官员和研究仿制药安全性的其他人表示，该机构本应在多年前就更深入地调查药品供应链。
尽管每年填充了数十亿张仿制药、药片和注射药物的处方，但FDA自2018年以来在其质量监测计划下报告进行了不到650次测试。该数字包括许多仿制药，以及一些品牌处方药、非处方药如儿童泰诺以及各种药物成分。
FDA数据显示，约94%的测试产生了通过结果。在拥有最新数据的2024年，该机构报告了刚刚超过50次的测试结果。
总数不包括洗手液和补充剂的测试，或任何未公开报告的其他质量测试。FDA有时会委托进行药物研究，这些也不反映在统计中。
D'Sa表示，FDA的努力远远不够。
作为2009年FDA印度办事处副主任，他表示担心仅靠检查无法保证美国人获得质量合格的药物。他的团队在该国各个角落搜寻设施，定期报告令人不安的结果：一个又一个工厂没有监测药物强度、质量或纯度的测试程序。一些工厂根本没有接受检查。
FDA数据显示，2024年，FDA检查了印度近600个制造场所的三分之一。
"定期测试将是质量的客观衡量标准，"D'Sa说，并指出检查只在单一时点检查制造实践。
其他机构内部人士也表示担忧。FDA药物评价和研究中心的一位前官员仍然记得近20年前接到的一通电话，一位德克萨斯州的妇女哭着说她的丈夫换用了她认为无效的bupropion仿制药。他自杀了。
"这曾经让我夜不能寐，"这位不愿透露姓名的前官员说，因为他们仍与该机构有联系。该官员表示，FDA需要对其测试实验室进行更多培训等改进，但变化缓慢。
在采访中，FDA长期药物安全负责人Janet Woodcock表示，该机构没有更多资源进行测试，她对质量广泛失误并不特别担心。
"美国市场上的绝大多数药物都完全没问题，"去年初从该机构退休的Woodcock说。
Woodcock没有回应关于如果FDA没有定期测试，她如何知道药物安全的问题。相反，她说确保质量的最佳方法是通过培训和改进制造。
"我不认为随机测试是维持药品供应质量的适当方法，"她说。
一些医生和其他人表示，他们认为FDA决定不进行常规测试是因为这可能破坏公众对仿制药的信心，并引发对该机构对行业监管的质疑。
"FDA不想进行测试，因为它害怕发现什么，"多年来一直在其网站The People's Pharmacy上倡导药物安全改革的药理学家Joe Graedon说。
即使外部团体主动提供帮助，FDA也予以抵制。
"我们想找出真正可怕的问题"
几乎每天清晨，在装有超过200万美元处方药的卡车抵达肯塔基大学医院之前，化学家Robert Lodder的药房技术人员团队就已经在那里迎接它。
当其他医院员工准备无菌注射剂使用时，Lodder的技术人员抽取样本并迅速将其送往药房内一个小型实验室。在那里，他们将样本放在一种名为分光光度计的机器上，以获取每种药物化学成分的图像。
如果药物制作得当，Lodder和他的团队将看到每一批次的相似图像。但往往，某些东西看起来不对。
自2020年以来，Lodder已筛查了数十万个样本，代表约350种不同药物。约10%的这些药物未能通过初步评估，从医院供应中移除进行进一步研究。一些在Lodder第二次查看后被清除，但他对20种不同药物如此担忧，以至于向FDA报告了问题，并敦促医院更换供应商（如果可能）。
Lodder最早在20世纪80年代作为印第安纳大学研究生时对药物质量产生兴趣。当时，有人篡改非处方止痛药以掺入氰化物，导致人们死亡，促使Lodder研究类似药物的成分。1988年他在肯塔基大学任职时，敦促上司设立实验室筛查药物。
Lodder知道FDA仅评估——并且几乎总是通过——来自少数药物的样本。对于如果受污染可能特别危险的无菌注射药物，Lodder希望检查通过医院大门的每一瓶。
"我们想找出真正可怕的问题，"他说，"几乎总会有……一些你不想放出去的。"
2023年，Lodder前往华盛顿特区，与FDA和白宫科学技术政策办公室的官员讨论他的筛查计划。他向该小组提供了一个数据文件，识别出未能通过初步筛查的药物，包括治疗白血病和乳腺癌的化疗药物。Lodder期望FDA深入研究他的发现。
但他说，机构官员只问了几个问题。
"他们没有听我们说，"他说，"人们漠不关心，就像'这真的有必要吗？'"
Lodder回忆向该小组推销，确保药物质量的方法是启动大规模测试计划并公布结果，这将迫使有问题的制造商进行改进。他建议学术医疗中心可以做这项工作：筛查药物，汇集数据并向FDA和公众报告结果。
他自己的测试计划花费不到医院药房药物预算的0.01%。
"然后公众就会知道谁是最好的，"他说，"这就是我们想要的：你知道从谁那里购买。你可以根据质量和价格来判断。"
FDA没有回应ProPublica关于Lodder提议的问题。
2023年会议后，他回到肯塔基，确信华盛顿不会有什么变化。Lodder当时不知道细节，但美国政府的另一个部门与他一样关注国家的药品供应。
国家安全问题
作为陆军全球供应链指挥官，Col. Vic Suarez不容易动摇。但他不断听到一些事情，如果属实，可能会使士兵面临风险：军方医生担心他们开的一些仿制药，特别是来自印度和中国的，工作不正常。
Suarez回忆说，2019年，至少有一位医生特别担心tacrolimus，一种器官移植患者用于预防排斥的免疫抑制药物。一些仿制药版本似乎没有提供正确的剂量，危及脆弱患者的生命。Suarez开始倡导额外的药物质量测试，并将这一想法带给高级领导人。
2023年，国防部决定调查美国军人和退伍军人常用的仿制药。
"我们认为保护我们自己的军人及其家属是我们的责任，"Suarez说。
Suarez希望探索与FDA的合作，这是彭博社此前报道过的努力。那年6月，他和一群军官会见了药物评价和研究中心的领导人。
在ProPublica获得的会议记录中，FDA官员对这一计划表示反对。他们质疑国防部计划进行的测试类型和将进行测试的独立实验室。一位官员表示，国防部对药物质量的担忧可能损害公众信任并"削弱对药品供应的信心"。
会议后，该机构在一份机密备忘录中总结了讨论，指出多年来该机构测试的大多数药物都符合质量标准。备忘录提到了2020年FDA的一项研究，该研究测试了250多种所谓的"难以制造的处方"药物，没有发现问题。
"作为对制药行业拥有管辖权的机构，由于我们在制造和测试方面的丰富经验……FDA对拟议的试点有重大担忧，"该机构在ProPublica获得的未签名备忘录中表示。
FDA没有回应关于国防部倡议或会议的问题。
国防部正在使用独立实验室Valisure测试官员认为军事卫生系统中最基本的40多种药物，代表约2000种药物版本。绝大多数是仿制药。早期结果显示，约10-15%的这些药物属于高风险，这意味着它们被发现含有升高的污染物水平，没有正确的剂量，或与更高质量的仿药或品牌版本相比溶解不同。
"最终，受影响最严重的是最脆弱的人，"Suarez说，"除了人们试图做正确的事情……实际上通过测试和比较来填补这一空白外，他们没有其他保护。"
ProPublica还委托Valisure进行药物测试。作为该测试的一部分，该实验室今年早些时候测试了印度Intas生产的仿制tacrolimus，发现胶囊溶解速度比品牌药快达三倍，专家表示这可能导致药物过快进入体内，可能引起震颤、头痛和肾衰竭。
FDA在2023年表示，Intas的tacrolimus可能无法提供与品牌相同的效果，但该药物仍可开具处方。
在先前的声明中，Intas表示其tacrolimus安全有效，FDA在首次批准其进入美国市场时确定该药物等同于品牌版本。该公司表示"致力于患者安全、产品质量和法规合规"。
"你不想遇到劣质批次"
早在ProPublica启动自己的测试之前，The People's Pharmacy的药物安全倡导者Graedon就要求另一家测试提供商评估以色列总部的Teva Pharmaceuticals生产的bupropion仿制药。
该测试显示药片溶解速度比品牌药更快。曾经在Wellbutrin中找到缓解的抑郁症患者描述了头痛、焦虑，甚至在某些情况下有自杀念头。2007年，Graedon敦促FDA调查，甚至将数十瓶药瓶送到马里兰州的机构总部。
2012年，在赞助自己的研究后，FDA宣布Teva的版本（由Impax Laboratories生产）与品牌不等效，Teva将其从美国市场撤出。
Teva没有回应置评请求。当时，该公司表示该药物没有安全问题。2017年，Impax宣布将与另一家公司合并。
自那以后，政府数据显示，FDA仅偶尔测试bupropion的仿制药版本，即使制药公司似乎存在制造问题。
印度Sun Pharma自2016年以来已至少六次召回其bupropion，因为它没有正确溶解，政府记录显示。FDA检查员一再回到生产该药物的Sun工厂，报告设备脏污、应保持无菌的区域有真菌，以及注射药物中有细菌和金属颗粒。
然而，根据FDA公开报告的结果，该机构没有测试Sun的bupropion。FDA最终于2022年12月禁止该工厂向美国运送其大部分药物，包括bupropion，这是在FDA批准Sun的该药物版本进入市场十多年后。该工厂仍被禁止。
该公司发言人James Freeman在声明中表示，关于召回，"公司一直负责任地行动并遵守良好生产规范"。他补充说，公司在过去五年中对制造能力进行了重大投资，并正在与第三方专家合作以满足监管标准。
"我们的所有产品仍受严格的质量控制，"他说。
前药物评价和研究中心副主任Douglas Throckmorton博士表示，召回表明该机构对制造商的依赖似乎正在发挥作用。
"你可以将这一结果视为正在执行所需监控的制造文化，"他说。
Graedon表示，他仍然收到bupropion用户的反馈，他们在社交媒体上继续发布关于各种版本药物质量的投诉和问题。
"FDA应该绝对定期测试，"他说。
消费者还描述了对心脏药物metoprolol仿制药版本的担忧，但政府记录显示，FDA也没有常规测试该药物的质量问题。
ProPublica对metoprolol succinate的测试发现，Teva（从市场撤回其bupropion的公司）的一个版本在六小时内溶解速度比品牌药慢三倍。该公司没有回应置评请求。
对Cleveland Clinic退休心脏病学家Harry Lever博士来说，他在十多年前就对metoprolol succinate发出了警告，该机构的测试政策大大削弱了对美国药品供应的监督。
"归根结底，FDA没有履行其职责。你应该测试你吞下的每样东西——不应该有任何疑问，"Lever说，"你不想遇到劣质批次送到药店。人们不会好起来。这就是问题所在。"
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