摘要
心房颤动（AF）是全球最常见的心动过速性心律失常，是一种受遗传、结构和环境因素影响的复杂疾病。虽然老年人的AF通常与潜在的心脏疾病相关，但早发型或"孤立性"AF（LAF）表现出更强的遗传倾向。研究表明，AF风险既受单基因因素也受多基因因素的影响。以孟德尔遗传模式遗传的单基因突变通常影响离子通道和调节蛋白，而多基因变异则调节易感性并与环境因素相互作用。全基因组关联研究（GWAS）和全外显子组关联研究（ExWAS）扩展了我们对AF遗传学的理解，识别出众多易感位点，尽管在将这些变异与特定分子机制联系起来方面仍存在挑战。从病理生理学角度看，AF是由触发因素、驱动因素和基质之间的平衡所导致的。触发因素（如肺静脉中的异位焦点）引发AF发作，而结构和电重构则使心律失常持续。纤维化、心房扩张和心动过速诱导的重构促进了折返环路和不规则传导，增加了AF的易感性。遗传倾向与重构过程之间的相互作用突显了AF维持的复杂性，特别是在持续性AF形式中。对AF遗传学和病理生理学的新见解突显了对其预防和管理采取个性化方法的必要性。理解遗传风险，结合针对结构和电重构的靶向治疗，有望改善患者预后。未来对AF分子和遗传机制的研究将是推进该领域精准医学的关键。
1. 引言
心房颤动（AF）是最常见的临床心动过速性心律失常，全球影响3300万人。在老年人中，AF通常与潜在的心脏疾病相关，如缺血性、高血压性、心肌病或瓣膜病。有趣的是，在10%至30%的AF患者中，未发现明确的结构缺陷或先前的心脏病理。"孤立性AF"（LAF）一词最早由Evans和Swann于1954年提出，用于描述在后续检查中未发现明显心脏病的AF患者。当前指南将LAF定义为在年轻成人（年龄<60岁）中发生的AF，且无临床病史或超声心动图证据显示同时存在心血管或肺部疾病，也无任何急性触发因素。该术语也被互换使用来指代早发型AF患者，包括那些受家族性AF影响的人群。
多项研究探讨了遗传倾向在AF发展中的作用：在Framingham后代研究中，发现有一位AF父母的个体患AF的风险增加了1.8倍，75岁以下个体的风险则高出三倍。在梅奥诊所AF登记处，5%的所有患者和15%的LAF患者有AF家族史。同样，在另一项针对5000名冰岛人的研究中，AF患者的直系亲属患AF的风险比普通人群高出1.77倍。这一趋势也在丹麦队列中得到证实，其中受影响直系亲属的LAF发生率为3.48，受影响二级亲属的发生率为1.64。
自Evans和Swann首次记录特发性AF以来，随着现代成像和检测方法（如心房纤维化、舒张功能障碍、射血分数保留的心力衰竭、通道病）的发展，病因因素的描述已显著扩展，同时发现了新的心脏病形式。这一进展使报告的LAF患病率从约30%大幅降至5-10%。例如，在欧洲心律协会最近进行的一项调查中，LAF的患病率报告低至10%。尽管不同人群中的患病率存在差异，但遗传背景似乎在AF的产生和维持中起着不可否认的作用。从报告的数据来看，遗传性在青少年/特发性AF形式中更为明显，但在晚发型形式中仍存在遗传倾向。阐明LAF遗传模式的分子基础可能有助于早期识别高风险患者、开发量身定制的临床方法，并改进预后和分层工具。研究有遗传性AF家族史的AF遗传贡献者也可能揭示早发型和晚发型AF之间可能共享的分子机制。这些知识可用于解释不同AF亚组患者对药物治疗反应的差异及其在接受导管消融（CA）后AF复发的倾向。本综述的目的是以清晰、简洁和完整的方式呈现关于AF遗传学和病理生理学的最新知识，提供遗传学和病理生理学相互作用的实例。
2. AF遗传背景：AF风险的单基因和多基因贡献者、分析技术及多基因风险评分
AF遗传性的复杂拼图包括两类遗传贡献者：罕见的高影响变异和常见的低影响、低外显率变异。前者仅在多名成员受家族性AF（遗传性AF）影响的家族中描述过，通过连锁或分离分析发现，表现出常染色体显性和罕见情况下X连锁的遗传模式（表1）。
与LAF相关的大多数变异与编码离子通道蛋白的基因相关，这些蛋白被认为直接影响动作电位。Chen等人发现的第一个与家族性AF相关的致病变异位于离子通道基因KCNQ1，该基因编码IKs电流的α亚基，也是长QT综合征1的责任基因。自2003年以来，许多研究报告了编码钾通道基因中的功能获得性（GOF）突变。虽然大多数报告的变异是GOF突变，但也已识别出功能丧失性（LOF）突变。在KCNQ1、KCNE1、KCNE2、KCNE、KCNE5和KCNJ2基因中也已识别出其他GOF突变。SCN5A基因中的突变也被报告与AF相关，以及编码四个调节β亚基的基因（SCN1B、SCN2B、SCN3B和SCN4B）的突变。SCN10A基因也被描述为可能参与AF的发病机制：它编码Na 1.8钠通道，据信负责晚钠电流，突变可能会延长PR和QRS间期。一些研究小组还描述了细胞间连接蛋白和连接子蛋白编码基因的突变，最显著的是心脏连接蛋白基因GJA1和GJA5，这些基因编码连接蛋白40和连接蛋白43。许多转录因子基因的突变也被报告与AF相关（NKX2-5、PITX2、GATA4、GATA5和GATA6基因）。其他例子包括心脏利钠肽A基因NPPA，以及GATA和PITX2基因。
表1. 与LAF相关的基因列表。在提及的基因中已发现与指示位点对应的罕见致病变异。遗传方式为常染色体显性或X连锁。作用机制可能是功能丧失或功能获得。改编自Ahmed等人。
最近，大型人群研究中AF患者与对照组之间的广泛基因组比较分析，如全基因组关联研究（GWASs）和全外显子组测序（WES），促进了新型候选基因的识别。与在家族性AF中检测到的遗传突变不同，这些研究中识别的变异往往在普通AF人群中分布更广，且缺乏强烈的基因型-表型相关性。这表明它们可以调节个体易感性（甚至与其他变异和/或环境因素协同作用）以促进AF，而不是直接导致AF。这种情况以多基因甚至复杂疾病的方式发生，每个位点作为疾病或易感性修饰因子。因此，建立与疾病特征的清晰且统计上稳健的相关性已被证明在技术上具有挑战性且不太直观。GWAS分析特定遗传位点（由单核苷酸多态性SNPs标记）与疾病之间的关联。每个相关SNP可能是产生效应的实际变异，也可能是与疾病修饰因子处于连锁不平衡状态。此外，SNPs通常位于基因组的非编码区域，因此其致病作用只能通过假设它们改变转录调控元件（如增强子或抑制子）的活性来解释，进而修饰附近基因的转录。在首个AF GWAS中，据报道，携带4q25位点附近PITX2基因的单个变异会使普通人群的疾病风险增加60%以上，在年轻个体中风险更高。最近分析了来自欧洲和日本人群的大规模基因型数据，确定了13个新的常见易感遗传位点，以及一个亚洲人群特有的额外位点（PRRX1、CAV1、SYNE2、C9orf3、HCN4、SYNPO2L、ZHXF3、NEURL、GJA1、TBX5、CAND2和CUX2）。
重要的是，对于大多数GWAS变异，通常没有与特定基因或疾病机制的直接关联，因为单个调控区域可能包含几个邻近基因。从变异到基因的桥梁仍然是疾病遗传学中的主要挑战，特别是对于AF等复杂多基因性状。此外，GWAS的另一个主要限制是它只能将疾病特征与基因组中已知变异相关联。在这方面，全外显子组测序（WES）提供了一种有趣的工具来评估患者的遗传背景，因为它能够一次性测序整个蛋白质编码基因组，称为外显子组。例如，AFGen联盟的常见和罕见变异关联研究的荟萃分析，包括31项GWAS和2项WES研究，确定了12个额外的遗传位点（METTL11B/KIFAP3、ANXA4/GMCL1、CEP68、TTN/TTN-AS1、KCNN2、KLHL3/WNT8A/FAM13B、SLC35F1/PLN、ASAH1/PCM1、SH3PXD2A、KCNJ5、SLC35F1/PLN、SOX5和SH3PXD2A）。
解决此问题的另一个潜在解决方案是整合表达数量性状位点（eQTL）映射。eQTL分析将AF位点处SNP的基因型与该区域基因的表达联系起来。如果与AF相关的SNP与单个基因的表达强烈相关，则该基因很可能是该位点的致病基因。这种方法的可行性已在几项研究中得到验证，并在最近一项工作中，建立了人类左心耳组织中基因表达的参考列表，作为未来研究的对照。迄今为止，Roselli等人和Nielsen等人最近的三项工作提供了对AF复杂遗传结构最完整的描述，确定了多达138个不同的遗传易感位点（表2）。
有趣的是，GWAS中捕获的AF的多基因性质可用于创建个体的遗传风险评分。由于复杂表型可能源自数千个变体的累积效应，每个变体都有其相关的风险，因此多基因风险评分（PRSs）通过加权个体基因组中每个变体的贡献来开发。许多PRS已为AF开发，研究表明PRS与AF风险之间存在显著关联。最初的AF PRS使用了12个全基因组显著遗传变异，而更现代的风险计算器工具则包含超过660万个变异。在这种方法中，PRS最高的1.5%的个体患AF的风险增加了四倍以上。在一个AF PRS的有趣应用中，Weng等人发现，PRS最高三分位数的个体比最低三分位数的个体有更高的AF终生风险（47%对26%）。Khera等人的一项重要研究开发了一个包含6,730,541个SNPs的全基因组PRS，表明队列中得分最高的1%的个体患AF的风险几乎是队列中其他人的五倍。然而，在最新的指南声明中，不推荐进行AF的基因检测。欧洲心律协会（EHRA）、心律协会（HRS）、亚太心律协会（APHRS）和拉丁美洲心律协会（LAHRS）关于心脏疾病基因检测的共识文件建议在某些基因中进行基因检测。由于观察到AF与其他表型（Brugada综合征、传导疾病、心肌病）的关联，或那些可能是孤立的表型（可能特别是在年轻人中），可以考虑编码离子通道和肌节基因的基因，包括对家族成员进行级联筛查，如果发现致病或可能致病的变异。这些结果可能在描绘这些患者的预后方面发挥重要作用。然而，新兴数据表明，靶向基因测序的诊断检测可能在评估早发型AF患者（特别是那些没有预先存在心脏疾病的人，无缺血性心脏病或心肌病）时发挥作用。在这一患者群体中，基于医生决策的常规级联基因检测可能有助于识别有更高风险的无症状AF和因此更高中风风险的患者（早发型AF先证患者的家庭成员）。相反，PRS在老年AF人群中的作用仍有争议：PRS预测AF发展倾向的效果不如单基因检测好。有趣的是，几项研究开始揭示SNP多态性分析在AF患者队列中的潜在应用：几位作者报告了SNP预测导管消融后AF复发和/或药物治疗反应的能力（氟卡尼的效力和抗心律失常药物的个体化治疗剂量）。这些发现的大部分是非随机和回顾性的，使得PRS和SNPs目前不适合大规模临床应用。在建议将PRS纳入常规AF管理流程之前，需要收集更多数据。
AF病因的现代观点认为，遗传和环境因素及其相互作用共同促成了疾病的发展。在更好地理解AF的遗传基础之前，广泛的基因检测可能导致低诊断率和假阳性或意义未明变异的识别。尽管如此，大量证据表明，可识别的遗传变异在特定患者群体中介导AF易感性方面发挥着关键作用。
3. AF的病理生理学：触发因素、驱动因素和基质的平衡
AF的现代概念假设，疾病触发因素和驱动因素对于AF的表现、持续和自我更新都是必要的。通常，有频繁、自终止AF发作的患者可能主要存在触发因素，而AF不能自发终止的患者则更可能表现出持续因素。AF触发因素包括：（1）房性早搏，（2）心动过缓，（3）交感或副交感神经刺激，（4）房扑和其他室上性心动过速，以及（5）急性心房牵张。在高达90%的阵发性AF病例中，已确定肺静脉中延伸的心房肌袖内快速放电细胞的异位焦点是潜在机制。在上腔静脉、左心耳、Marshall韧带中的小肌束和冠状窦肌层等区域也已描述了其他不太常见的异位焦点放电部位。
异位放电的电生理学已通过三种可能的不同机制解释：（1）增强的自律性，（2）延迟后除极（DADs），以及（3）早发后除极（EADs）。心房细胞静息电位取决于向内整流K+电流（IK1）和I funny电流（If）之间的平衡。增强的自律性是由这种平衡变化引起的，表现为IK1降低和/或If电流增强。DADs是由肌浆网Ca2+储存中异常的舒张期Ca2+释放引起的。当DADs变得足够大以达到阈电位时，它们会导致细胞放电，既可以是单个异位搏动，也可以是持续性心动过速。由异常Ca2+处理引起的Ca2+相关触发活动是潜在AF产生异位焦点的有力候选机制。EADs涉及复极化阶段异常的二次细胞膜去极化；动作电位持续时间（APD）的延长通常与EADs相关，似乎是长QT综合征患者中AF患病率的病理生理学基础。
在家族性AF病例中描述的几种遗传突变直接改变了通道蛋白的结构域：例如，KCNE1和KCNQ1的突变通过GOF效应影响钾通道，加速复极化，从而缩短不应期；KCNA5的LOF突变（影响Ikur钾通道）导致有效不应期延长和EADs倾向增强，这在交感神经刺激下会加剧；SCN5A基因导致心房峰值钠电流增加，可能是心房兴奋性增加的潜在触发因素；体内实验还表明，NPPA突变导致单相APD和有效不应期缩短。尽管不太常见，但也已描述了与离子通道改变无关的其他机制。这些包括细胞间机电耦合的变化，如改变的连接蛋白和缝隙连接蛋白，或异位窦房结活动抑制缺失，分别在GATA或PITX2突变中观察到。虽然这些机制有助于阐明家族性AF中遗传变异与病理生理学之间的关系，但它们不一定与一般人群中AF启动或维持的机制共享。
4. AF维持的持续因素
AF可能由于启动焦点的持续放电而持续存在，通常称为"局灶驱动"。尽管焦点本身规律放电，但它通过心房部分的波破裂引起纤维性活动，其中不规则、破碎的心房反应阻止1:1传导。或者，AF可能在没有局灶驱动的情况下持续存在，这是由促进混乱无序电活动的电和结构重构过程组合的结果（图2）。这种情况通常涉及潜在的功能性或解剖学基质。这解释了为什么对于持续性AF患者，无论使用何种消融技术和消融透壁性，仅进行肺静脉隔离通常无法中断临床心律失常。
结构重构包括宏观变化，如心房扩张和/或纤维化。左心房纤维化和扩大通常由潜在的心脏疾病引起，包括瓣膜病和心力衰竭（射血分数保留或降低），这解释了这些患者中AF患病率较高的原因。心血管风险因素和合并症是临床AF进展的关键预测因子。
纤维化心肌表现出缓慢且不均匀的传导，空间上不均匀的冲动传导，可能是由于细胞间耦合减少和不连续的结构。这些因素通过减慢传导速度和在不可兴奋组织周围创建"岛屿"而促成折返环路，折返可以在这些岛屿周围发生。要维持折返，冲动必须穿过电路足够慢，以便所有点都能恢复兴奋性。如果传导时间超过电路中最长的功能不应期，则折返得以维持。纤维化促进这种机制，解释了其在AF进展中的作用。心房扩张通过增加电路路径空间促进AF，从而支持更大的折返环路和/或同时维持更多更小的环路。并非所有折返都需要解剖学基质来表现。心房组织传导特性的局部改变可以作为折返发生的功能性基质。这些改变可能在AF发作前发生，或通常可能是AF诱导重构（AF导致AF）的继发性改变。
还有证据表明，心房心动过速重构（ATR），也称为电重构，可以在几个层面上改变心房传导特性：ATR介导的连接蛋白变化（包括连接蛋白数量减少、异质性增加和侧向化）通过改变邻近细胞之间的传导和增加能量分散而有助于降低传导速度。其他机制包括0相Na电流（INa）减少，这是由通道下调介导的，以及动作电位平台期INa失活不足（在充血性心力衰竭患者中描述为ADP和EADs的原因）。快速心房率增加了潜在的细胞毒性Ca2+负荷。通过快速发展的变化（ICaL失活）和更缓慢发展的基因和蛋白质表达变化，发生保护性的ICaL减少。
此外，ATR通过减少APD缩短心房不应期：主要通过L型Ca电流（ICaL）减少，但也通过增加向内整流K电流，如背景电流IK1和乙酰胆碱依赖性K电流（IKACh）的组成型活性形式。快速心房率增加潜在的细胞毒性Ca2+负荷。通过快速发展的变化（ICaL失活）和更缓慢发展的基因和蛋白质表达变化，发生保护性的ICaL减少（图3）。
一致地，先前描述的与家族性AF相关和对AF风险有关键贡献的大多数基因编码参与这些通路的蛋白质。事实上，通道蛋白的遗传序列改变不仅与AF启动相关，而且可能都参与促进其维持：这被认为与其进一步促进心房心动过速重构过程的潜力有关，特别是与不携带相同突变或遗传倾向的个体相比。
5. 结论
AF的遗传学和病理生理学尚未完全理解。然而，实验研究已经开始揭示AF启动和维持中涉及的潜在机制。此外，在普通AF人群和早发型AF家族病例中识别的几种遗传改变突显了遗传倾向在AF触发和驱动因素中的重要作用。在早发型AF中，遗传因素似乎比环境或获得性因素具有更大的影响，而在疾病的晚发型中则观察到相反的情况。理解这些贡献者的复杂相互作用将在未来几年对开发更个性化和量身定制的AF预防和管理策略至关重要。
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