摘要
背景 法布里病是一种X连锁溶酶体疾病，可导致心室心肌受累，从而引起发病率和死亡率升高。早期诊断心脏受累可能较为困难。本研究探讨了心血管磁共振(CMR)测量的异常左心房(LA)应变是否可作为法布里病中心室受累的早期标志。
方法 组建了一个多中心、多国法布里病患者队列，图像集中于核心实验室进行分析。基因确诊的法布里病成人患者和健康志愿者(HV)接受了CMR检查。左心房应变分析包括在舒张末期和收缩末期手动勾勒左心房轮廓以计算左心房容积和射血分数，然后进行左心房储器应变的半自动分析。
结果 共有214名法布里病患者(平均年龄45±15岁，39%为男性)和76名健康志愿者(49±15岁，53%为男性)。法布里病患者的CMR结果：左心室射血分数73%(IQR=9)，左心室质量指数(LVMi)为89±39 g/m²，99名(46%)患者存在左心室肥厚(LVH)，36%的患者出现延迟钆增强。在法布里病患者中，左心房应变与左心室质量指数呈负相关(r=-0.52，p<0.01)，与左心室(LV)全局纵向应变(GLS)(r=-0.61，p<0.01)和原生心肌T1值呈正相关(r=0.34，p<0.01)。与健康志愿者相比，明显疾病(左心室肥厚阳性)的法布里病患者左心房应变异常(p<0.01)。无左心室肥厚的法布里病患者与健康志愿者相比，左心房应变无差异(p>0.5)。低T1值且无左心室肥厚的法布里病患者与正常T1值/无左心室肥厚的法布里病患者或健康志愿者相比，左心房应变无差异(p>0.3)。
结论 在伴有左心室肥厚(明显疾病)的法布里病患者中，左心房应变异常，并与左心室质量指数、原生T1值和全局纵向应变相关。在早期疾病(无左心室肥厚+低T1值)的法布里病患者中左心房应变正常，在无心肌疾病(无左心室肥厚+正常T1值)的法布里病患者中左心房应变也正常。这些发现表明，左心房应变异常是左心室肥厚和全局纵向应变异常等左心室力学异常的结果，而非单纯的心肌鞘糖脂沉积所致。
试验注册号 NCT03199001。
本领域已知内容
- 法布里病是一种X连锁溶酶体疾病，可能引起心脏并发症。进行性心室心肌受累导致发病率和死亡率升高，可通过心血管磁共振等先进成像技术检测。早期诊断心脏受累可能较为困难。
本研究新增内容
- 左心房(LA)应变在伴有左心室肥厚(LVH)的明显法布里病中异常，并与左心室(LV)质量、原生T1值和全局纵向应变(GLS)相关。在早期疾病(无左心室肥厚+低T1值)的法布里病患者中左心房应变正常，在无心肌疾病(无左心室肥厚+正常T1值)的法布里病患者中左心房应变也正常。这些发现表明，左心房应变异常是左心室肥厚和全局纵向应变异常等左心室力学异常的结果，而非单纯的心肌鞘糖脂沉积所致。
本研究对研究、实践或政策的可能影响
- 需要确定法布里病早期心脏受累的标志物。
引言
法布里病是一种罕见疾病，由GLA基因突变引起，导致α-半乳糖苷酶A缺乏。尽管法布里病是X连锁遗传，但它会影响男性和女性。心脏受累导致死亡率和发病率升高，据认为是由于心肌细胞和血管内皮中的鞘糖脂沉积，伴随炎症、肥厚和纤维化，随着时间推移导致心律失常、心力衰竭和猝死。然而，心脏的所有部分都可能受累，包括心房和瓣膜。
左心房(LA)功能通过左心房应变评估，反映了心脏周期中储器、传导和收缩阶段。法布里病中异常的左心房应变已与包括心房颤动和中风在内的心脏并发症相关联，也与左心室肥厚(LVH)等心室结构变化相关。使用超声心动图也已记录到在左心室肥厚发展之前就存在异常的心房应变。
心血管磁共振(CMR)是法布里病的首选检查方法，因为它结合了对心室容积、质量和功能的准确评估以及组织特征分析。与超声心动图不同，CMR可以在肥厚发展之前通过T1映射和延迟钆增强(LGE)检测早期心肌鞘糖脂沉积和纤维化。低T1值是心肌鞘糖脂沉积的替代标志物，提示早期疾病。CMR还被用于提出法布里病的不同阶段，包括肥厚前期阶段。
我们的假设是，异常的左心房应变是法布里病心脏受累的早期标志。因此，本研究的目的是调查法布里病患者通过CMR测量的左心房应变及其与低心肌原生T1值、左心室肥厚和其他法布里病CMR标志物的关联。
方法
本研究是对一项前瞻性、多中心、国际、观察性研究(Fabry400，NCT03199001)的二次分析，从三个地点(伦敦、伯明翰、悉尼)招募法布里病患者。已获得伦理批准。所有参与者均提供书面知情同意。纳入标准为年龄≥18岁且基因确诊的法布里病患者。健康志愿者在单一地点招募，无心血管疾病。排除标准包括CMR禁忌症、图像质量差、数据集不完整或影响可靠应变分析的心律失常。
CMR成像
CMR在1.5 T(Avanto，英国；Aera，澳大利亚)上进行，使用标准方案，包括电影成像、T1映射(改良Look-Locker序列)和延迟钆增强。
CMR分析
常规CMR参数先前已分析(左心室(LV)容积、功能、全局纵向应变(GLS)、质量、LGE、原生T1值)。左心房应变分析使用CVI42软件进行，包括在舒张末期和收缩末期(四腔心和两腔心视图)手动勾勒左心房轮廓以推导容积、左心房射血分数和储器应变。每位患者重复分析五次，使用平均值。评估了观察者内和观察者间重复性(n=10)。
统计分析
使用SPSS第29版进行分析。连续变量表示为均值±标准差；分类变量表示为频率或百分比。使用Shapiro-Wilk检验评估正态性。组间比较：t检验或Mann-Whitney U检验；多组采用方差分析；回归模型评估左心房应变、T1值和左心室肥厚之间的关系。P<0.05认为具有显著性。Bland-Altman分析评估观察者变异性。
结果
参与者特征
共有290名参与者(214名法布里病患者和76名健康志愿者)，均处于窦性心律。值得注意的是，在总人口统计前，有8名患者因相位扫描不完整或图像质量差而被排除在左心房应变统计分析之外。所有其他研究参与者(n=290)均获得了足够的跟踪质量。基线参与者人口统计学和CMR发现见表1。法布里病患者平均年龄为45±15岁，其中83名(39%)为男性，131名(61%)为女性。健康志愿者人群年龄略大(平均年龄49±14岁，p=0.01；女性48%，男性52%)。
与健康志愿者相比，CMR结果显示法布里病患者的左心室射血分数(LVEF)较高(73±8% vs 70±6%，p=0.01)，但左心室全局纵向应变(LV GLS)相似(p=0.09)。法布里病患者的平均左心室质量指数(LVMi)高于健康志愿者(89±39 g/m² vs 56±10 g/m²，p<0.001)。法布里病患者中有99名(46%)存在左心室肥厚(男性62/83(75%)，女性37/131(28%))。健康志愿者中无人存在左心室肥厚。72%的法布里病患者T1值低，健康志愿者中无人T1值低。36%的法布里病患者出现LGE。
左心房功能
与健康志愿者相比，法布里病患者的左心房收缩末期容积相似(法布里病79.2±26.9 mL vs 健康志愿者74.6±18.9 mL，p=0.18)，但左心房舒张末期容积较大(法布里病37.6±20.0 mL vs 健康志愿者32.9±10.9 mL，p=0.05)且左心房射血分数较低(法布里病53.8±10.2 vs 健康志愿者56.4±6.2，p=0.04)。
表2显示了健康志愿者和法布里病患者的左心房应变值。总体而言，与健康志愿者相比，法布里病患者的左心房储器应变相似(35.2±12.0% vs 37.6±8.3%，p=0.06)。然而，按性别比较时，男性法布里病患者的左心房储器应变比男性健康志愿者差(34.8±7.4% vs 30.7±9.7%，p=0.01)，而女性法布里病患者的左心房储器应变与女性健康志愿者相似(40.6±8.3% vs 38.0±12.5%，p=0.145)。
图1显示了法布里病总队列中左心房应变(储器应变)与结构(左心室质量)、功能(左心室射血分数、左心室全局纵向应变)和组织特征(原生T1值)之间的关系。
左心房应变与左心室质量
在法布里病总队列中，左心房应变与左心室质量指数相关(左心室质量指数增加，左心房应变恶化)(r=-0.52，p<0.01)。表2显示了健康志愿者和按性别以及是否存在左心室肥厚分组的法布里病患者的左心房储器应变测量值。伴有左心室肥厚(明显疾病)的法布里病患者的左心房应变比不伴左心室肥厚的法布里病患者和健康志愿者差(29.2±9.6 vs 40.3±11.5 vs 37.6±8.3，p<0.001)，在男性和女性中均观察到这一现象。不伴左心室肥厚的法布里病患者的左心房应变与健康志愿者相似，男性(34±8.6 vs 34.8±7.1，p=0.82)和女性(41.7±11.6 vs 40.6±8.3，p=0.55)。
左心房应变与左心室功能
左心房应变与左心室射血分数不相关，但与左心室全局纵向应变呈强相关(r=-0.61，p<0.01)，即全局纵向应变恶化与左心房应变降低相关。为解决主要目标，根据左心室受累情况(存在/不存在左心室肥厚；全局纵向应变异常/正常；T1值低/正常)对参与者进行分层。
- 左心室肥厚状态：伴有左心室肥厚的法布里病患者的左心房储器应变显著低于不伴左心室肥厚的患者和健康志愿者(29.2±9.6% vs 40.3±11.5% vs 37.6±8.3%，p<0.001)。即使全局纵向应变正常，伴有左心室肥厚的法布里病患者的左心房应变仍受损(32.6±8.2%)。
- 全局纵向应变状态：使用健康志愿者参考值(19.3±2.0%)，异常的全局纵向应变与明显的左心房应变降低相关。在全局纵向应变异常的患者中，伴有左心室肥厚的患者的左心房应变显著低于不伴左心室肥厚的患者(27.1±9.5% vs 41.6±12.3%，p<0.001；健康志愿者正常左心房应变为37.6±8.3%)。
- T1值状态：在不伴左心室肥厚的法布里病患者中，T1值低的患者左心房应变与健康志愿者相似，而T1值正常的患者左心房应变超常。
总体而言，这些比较表明，左心房应变受损与结构性和功能性左心室受累(左心室肥厚和异常的全局纵向应变)密切相关，但与孤立的低T1值无关，这表明心房功能障碍反映了左心室重构的下游后果，而非早期鞘糖脂沉积。
左心房应变与原生T1值
左心房应变与原生T1值相关(原生T1值降低，左心房应变恶化)(r=0.34，p<0.01)。表4显示了不伴左心室肥厚+T1值低(早期疾病)的法布里病患者和不伴左心室肥厚+T1值正常(无心肌鞘糖脂沉积)的法布里病患者的左心房应变。不伴左心室肥厚+T1值低的法布里病患者的左心房应变与健康志愿者相似。不伴左心室肥厚+T1值正常的法布里病患者的左心房应变超常，但按性别分组后，这些亚组之间无显著差异。
可重复性、观察者内和观察者间变异性
左心房储器应变的观察者内和观察者间变异性评估显示可接受的一致性水平。图2显示了Bland-Altman图和可重复性系数。
讨论
本CMR研究的主要发现是，在伴有左心室肥厚的法布里病患者中左心房应变异常，但在无左心室肥厚的法布里病患者中左心房应变正常。此外，在法布里病患者中，左心房应变与增加的左心室质量指数、低原生T1值和异常的全局纵向应变相关。在无左心室肥厚的法布里病患者(即"早期疾病"患者)中，左心房应变与原生T1值不相关。这些发现表明，左心房应变不仅受鞘糖脂沉积影响，更是左心室肥厚和左心室全局纵向应变等结构性变化的后果。因此，CMR测量的异常左心房应变可作为心脏受累的影像标志物。
关于这些结果与现有文献的比较，目前对于法布里病中左心房功能障碍是由心室功能障碍进展引起还是由左心房本身鞘糖脂沉积引起，缺乏共识并存在持续争论。一种理论认为，左心房心肌中的鞘糖脂积聚会导致间质纤维化，影响左心房大小并引起机械功能障碍，最终使患者面临心房颤动风险。另一种理论认为，左心室中的鞘糖脂沉积可能导致左心室顺应性降低、舒张功能障碍和左心室充盈压升高。左心房壁很薄，对左心室充盈压变化特别敏感，因此这种功能障碍会被动传递到左心房。
最近一项研究表明，在无左心室肥厚的法布里病患者中，CMR测量的左心室全局纵向应变受损与原生T1值降低相关。这些发现表明，左心室机械功能障碍可能在左心室肥厚出现之前就已存在，当有低T1值(鞘糖脂沉积)证据时。然而，迄今为止，大多数关于法布里病患者左心房应变的研究都是在小规模人群中使用超声心动图斑点追踪成像而非CMR进行的。使用MRI测量的相位左心房功能，特别是传导和储器左心房应变，在其他(非-法布里病)患者群体中可独立预测心力衰竭住院和死亡。因此，关于CMR在法布里病中调查左心房功能的现有文献存在重要空白，本研究解决了这一问题。
我们的发现支持法布里病中左心房功能障碍主要是左心室受累的继发性改变这一假设。Saccheri等人报告称，法布里病中的左心房功能障碍和容积变化与左心室重构密切相关，而非心房心肌本身的内在病理。同样，Nordin等人提出了法布里病的分期心肌表型，认为心房功能障碍主要与明显肥厚和心肌纤维化相关。本研究通过使用CMR证明，在早期疾病阶段(无左心室肥厚，低T1值)，左心房应变保持正常，表明心房机械功能障碍不会发生在明显的心室变化之前。
最近的研究进一步阐明了CMR在评估法布里病心脏受累方面的作用。Lanzillo等人强调，具有组织特征分析能力的CMR，如原生T1映射和LGE，是鉴别左心室肥厚和法布里病心肌病分期的准确技术。他们强调，心肌T1值降低是法布里病的特异性表现，且先于左心室肥厚的发展。
Li等人进行了一项涉及602名肥厚型心肌病(HCM)表型患者的前瞻性队列研究。他们发现，降低的原生T1映射和CMR成像中独特的LGE模式是法布里病的特异性影像标志物，有助于区分法布里病与肥厚型心肌病。这突显了将CMR纳入疑似法布里病患者诊断检查的重要性。
此外，2024年发表在《心血管磁共振杂志》上的一项研究考察了左心房应变在区分法布里病与肥厚型心肌病中的作用。该研究表明，通过CMR特征追踪得出的左心房应变可有效区分这两种表型模拟疾病，为诊断过程提供有价值的信息。
Boyd等人最近的研究认为，在法布里病患者中，左心房功能障碍在左心室肥厚发展之前就已出现。他们的研究使用超声心动图斑点追踪显示，在无左心室肥厚的法布里病患者中，左心房容积增加和心房顺应性降低。因此，Boyd等人认为，法布里病在疾病早期就改变了心房心肌特性，左心房功能障碍主要是由于心房心肌纤维化。同样，Pichette等人的进一步超声心动图研究表明，鞘糖脂也在左心房中积聚，因此左心房功能障碍不仅是左心室功能障碍的被动传递。相反，Saccheri等人发现，法布里病中的左心房功能障碍和心房容积变化可能与左心室功能障碍的进展相关，而非左心房心肌中的鞘糖脂沉积。本研究的结果支持后者观点：左心房功能障碍主要是左心室肥厚和异常全局纵向应变等左心室变化的结果，并位于从心室储存到左心室肥厚的连续过程中。
本研究存在几个局限性。首先，法布里病非常罕见，因此该领域的任何研究在样本量上都固有限制，从而影响所获结果的统计效力。考虑到这一点，本研究代表了迄今为止最大的法布里病数据集之一(n=214)。然而，这是一项回顾性研究，纳入了已诊断为法布里病的患者，可能引入偏倚，且在比较亚组时样本量较小，特别是无左心室肥厚的男性患者。其次，使用CMR分析左心房应变存在标准化困难，因为不同软件(CVI42在本研究中使用)的分析结果存在差异，与超声心动图分析相比也存在差异。左心房应变成像还存在其他挑战，可能损害其诊断准确性，例如左心房壁很薄，以及心耳和肺静脉的混杂存在，使当前技术下的左心房应变参数测量变得复杂。第三，本研究未考察合并症(如肾病)的混杂效应，也未考察疾病特异性治疗(如酶替代治疗)的影响。第四，很难评论法布里病患者左心房应变的性别差异。在我们的队列中，女性患者的左心室舒张末期容积较小，左心室质量指数较低，平均壁厚正常，即左心室肥厚较少(男性75%，女性28%)。本研究结果表明，当左心室肥厚发生时，左心房应变变得异常；因此，与男性和健康对照组相比，女性患者的平均左心房应变正常并不令人意外，因为她们的左心室肥厚较少。为了更好地探索法布里病中左心房应变的性别差异，未来的研究需要纳入更多伴有左心室肥厚的女性患者。最后，本研究受限于缺乏左心室和左心房中鞘糖脂沉积和纤维化程度的组织学确认。因此，断言显示无左心室肥厚且T1值正常的亚组代表法布里病无心脏受累的个体，以及显示无左心室肥厚且T1值低的患者代表非常早期的疾病，虽然合理，但无法明确确定。
结论
在伴有左心室肥厚(明显疾病)的法布里病患者中左心房应变异常，并与左心室质量指数、原生T1值和全局纵向应变相关。在早期疾病(无左心室肥厚+低T1值)的法布里病患者中左心房应变正常，在无心肌疾病(无左心室肥厚+正常T1值)的法布里病患者中左心房应变也正常。这些发现表明，左心房应变异常是左心室肥厚和异常左心室全局纵向应变等左心室力学异常的结果，而非单纯的心肌鞘糖脂沉积所致。
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