当科学家用导致 COVID-19 的病毒感染脑类器官——实验室培养的针尖大小的脑组织——时，他们发现病毒不仅在脑神经元中扩散，还加速了神经元之间连接（称为突触）的破坏，而这些连接对信息传递至关重要。
这些发现拓展了人们对新冠病毒如何损伤神经系统的认知。 COVID-19 患者在感染后长期遭受一系列症状困扰，尤其是神经和行为问题。其中一种常见症状被称为脑雾，会导致定向障碍、记忆丧失、慢性头痛和麻木感，影响近 40% 的长新冠患者。
"我们诊所甚至其他机构都有大量病例报告，部分患者的脑雾症状持续超过一年，"美国西北大学芬伯格医学院神经学家阿尤什·巴特拉表示。
瑞典卡罗林斯卡学院的精神病学家兼细胞生物学家卡尔·塞勒格伦及其团队利用脑类器官研究新冠病毒对大脑的影响。
"令人震惊的是，极少量病毒就能在类器官中快速扩散并过度清除突触，"塞勒格伦团队的神经科学家安娜·奥索里奥·奥利维拉指出。另一项研究发现，包裹病毒外层的刺突蛋白通过引发炎症，直接消除突触导致实验小鼠记忆丧失。
神经元间连接的过度破坏或过度修剪，可能是长新冠患者脑雾的成因。"这可能是我们观察到多种神经症状的众多原因之一——即使在感染早已消退后，"主导该研究的卡罗林斯卡学院博士后研究员萨穆迪亚塔表示（仅使用单名）。
尸检脑组织及感染后 200 多天死亡患者的全身组织中均检测到病毒存在，这证明病毒能在全身器官持续存留。
"某些持续性病毒库可能引发慢性炎症反应或针对大脑的自身免疫攻击，从而导致突触修剪和脑萎缩，"巴特拉解释道。
神经元连接修剪对学习至关重要
大脑由密集动态的神经网络构成，神经元通过突触传递信息并随学习过程变化。"突触本质上是细胞间对话的通道，也是信息在大脑不同区域传递的媒介，"兰开斯特表示。突触负责大脑的所有功能，从记忆存储到运动控制再到情绪感知，并持续被重塑。"这正是我们学习的机制，"她补充道。
频繁交流的神经元连接处拥有更多 knob-shaped 突触（产生神经递质的结节状结构），这些化学物质将信号传递给其他神经元。相反，交流较少或不交流的神经元连接因被小胶质细胞（一种免疫细胞）清除或修剪而减少。小胶质细胞占人类大脑部分区域细胞总数的 17%，通过迁移清除死细胞和弱化突触来执行"清洁"任务。
尽管突触修剪在胎儿和婴儿等发育中的大脑最为活跃，但在健康大脑中终生持续，对编码新记忆和清除无用记忆至关重要。突触修剪对大脑损伤后恢复也至关重要，它能强化重新学习技能所需的突触，同时清除失效连接。
利用脑类器官研究神经损伤
在活体大脑中直接研究 COVID-19 与认知功能障碍（如脑雾）的关联十分困难，因此许多研究仅限于 COVID-19 患者的遗体。而脑类器官（常称"迷你脑"）使科学家能实时观察新冠病毒如何影响活体组织。
意大利米兰人类技术研究所神经基因组学研究中心组长奥利弗·哈尔施尼茨指出，尽管类器官的组织结构不如真实大脑规整，但科学家能通过它控制单个细胞暴露的病毒量，从而用于感染研究。
通过脑类器官，奥利维拉及其同事发现病毒本身并未直接修剪突触连接，而是激活了小胶质细胞。
"我们发现 SARS-CoV-2 感染后，小胶质细胞以某种方式变得免疫反应过度，比正常情况吞噬更多突触，"萨穆迪亚塔表示。
美国西北大学芬伯格医学院神经学家阿尤什·巴特拉评价："这是一项非常有趣的研究，它清晰展示了 COVID-19 后小胶质细胞活动的定量差异及其对突触的影响。"
过度突触修剪可能有害，已与精神分裂症等神经发育障碍以及阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病相关联。
在后续研究中，塞勒格伦团队发现一种名为 C4A 的蛋白质（负责清除微生物和感染细胞）也会标记突触以供清除。塞勒格伦表示，尽管该研究未直接将 C4A 与脑雾关联，但它表明感染后的炎症可能根据遗传因素影响突触修剪。
若 SARS-CoV-2 感染后在脑类器官中观察到的突触过度消除现象同样发生于人体，可能破坏关键连接，解释部分新冠患者为何出现长期神经症状。
"过度突触消除会损害形成新记忆或回忆旧记忆的能力，有助于解释脑雾中观察到的迟缓脑功能，"兰开斯特表示。
这与美国国立卫生研究院的研究一致：针对 SARS-CoV-2 产生的抗体可能攻击脑血管内皮细胞，引发损伤和炎症——从而激活小胶质细胞，即使病毒未直接侵入大脑。这也解释了为何巴特拉团队发现，部分无需住院的轻症长新冠患者在初始感染一年后仍持续出现神经症状。
突触损失是否导致脑萎缩？
英国一项研究显示，即使是轻度 COVID-19 也可能通过损失灰质（控制运动、记忆和情绪的大脑最外层）导致脑萎缩，造成相当于十年老化的物理变化。另一项尚未经过同行评审的新研究提示， COVID-19 可能加速认知能力下降，程度相当于十年正常衰老，尤其在重症新冠或重症长新冠后更为显著。
"我们尚不清楚 MRI 观察到的灰质体积或厚度损失通常由哪些因素导致，"领导该研究的牛津大学神经科学家格温娜埃尔·杜奥表示。她指出，萨穆迪亚塔研究中展示的突触消除可能仅占灰质变化的很小部分，需结合影像学与组织切片的更多研究来确定其他致脑萎缩因素。
过度活跃的小胶质细胞可能通过其他方式引发问题。瑞典研究还显示， SARS-CoV-2 感染后脑类器官中微胶质细胞开启和关闭的基因模式，与神经退行性疾病中观察到的基因活动相似。这可能解释为何 COVID-19 感染后六个月内，罹患神经或精神疾病的风险比未感染者高出三倍。在 65 岁以上成人中，感染后患痴呆症的风险几乎是其他呼吸道感染的两倍。
然而，科学家强调需更多研究理解 SARS-CoV-2 对大脑的影响。由于类器官类似胎儿或出生后状态的未成熟细胞，将其结果外推至成熟成人脑细胞存在局限。
"尽管这些数据令人振奋，表明促炎性小胶质细胞在长新冠疾病机制中起作用，但仍需更多研究验证这些发现并在此基础上深入，"哈尔施尼茨表示。
目前尚不清楚长新冠对健康质量的影响时长，以及它是否对大脑造成长期或不可逆损伤。因此随着假期和冬季室内活动增多，萨穆迪亚塔建议采取预防措施并及时接种疫苗，以最大限度降低反复感染风险。虽然病毒损害大脑的具体机制尚不明确，但其确实造成损伤已是不争事实。
编辑说明：本文最初发布于 2022 年 12 月 2 日，已更新以纳入最新研究。
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