神经胶质反应成为阿尔茨海默病进展的关键
丹妮拉·巴罗斯
2025年12月11日
小胶质细胞活化是一个决定性因素，使得β-淀粉样蛋白的积累驱动反应性星形胶质细胞增生，从而放大脑部的炎症反应。这是巴西、加拿大和美国研究人员进行的一项研究的结论。
当小胶质细胞未活化时，β-淀粉样蛋白与血浆中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）升高水平的相关性消失，表明炎症过程触发了阿尔茨海默病（AD）的级联反应。
研究者进一步证明，小胶质细胞-星形胶质细胞通路会放大tau蛋白磷酸化并促进神经原纤维缠结的积累。这些发现强化了神经炎症对疾病进展至关重要的观点。
研究
阿尔茨海默病由β-淀粉样蛋白和tau蛋白沉积定义；然而，越来越多的共识认为，仅靠这些蛋白质病变无法解释临床异质性。具有相似β-淀粉样蛋白负担的个体可能遵循截然不同的病程轨迹。最近研究表明，小胶质细胞和星形胶质细胞在这一分化中发挥关键作用。
在实验模型中，活化的小胶质细胞释放白细胞介素-1α、TNF和C1q等细胞因子，可诱导神经毒性反应性星形胶质细胞增生。反应性星形胶质细胞也围绕斑块组织，遵循β-淀粉样蛋白的拓扑结构，并放大tau蛋白磷酸化。然而，尚不清楚小胶质细胞是否调节β-淀粉样蛋白驱动星形胶质细胞活化的程度。迄今为止，这一假设仅得到实验或神经病理学证据的支持。
为解决这一问题，研究人员评估了来自加拿大衰老与痴呆转化生物标志物（TRIAD）队列的101名50岁及以上参与者。所有患者均接受了血浆p-tau217和GFAP分析，以及β-淀粉样蛋白、转位蛋白（TSPO）和tau蛋白的PET成像。样本包括认知正常者、轻度认知障碍者和AD相关痴呆患者。
来自威斯康星阿尔茨海默病预防登记处和TRIAD队列的251名参与者的第二个样本用于使用脑脊液中微胶质细胞活化的生物标志物可溶性TREM2（sTREM2）验证研究结果。所有数据均使用针对年龄、性别和认知状态调整的回归分析，以及交互模型、区域分析和结构方程模型进行分析。
研究人员还整合了艾伦人脑图谱的死后转录组数据，以评估TSPO表达的解剖分布是否与体内β-淀粉样蛋白-神经胶质相互作用相关。
核心发现是，β-淀粉样蛋白仅在小胶质细胞活化时与GFAP升高相关。在小胶质细胞活化个体中，较高的β-淀粉样蛋白负荷与血浆GFAP水平强相关，而在未活化个体中，这种关系完全消失。β-淀粉样蛋白与TSPO之间的交互作用优于任何无交互模型，且该结果通过sTREM2得到复现。β-淀粉样蛋白单独不足以诱导反应性星形胶质细胞增生，小胶质细胞活化决定了这一结果。
脑区分析显示，在小胶质细胞活化个体中，β-淀粉样蛋白与GFAP的关联集中在额叶、顶叶、颞叶和扣带回皮层，这些是AD最易感的脑区。值得注意的是，β-淀粉样蛋白和小胶质细胞相互作用以增加GFAP水平的区域，对应于艾伦人脑图谱中生理TSPO表达最高的皮层区域。这种拓扑对应表明，大脑的基础分子架构有助于定义最显著的β-淀粉样蛋白-神经胶质界面。
研究者还证明，小胶质细胞-星形胶质细胞信号与病理性tau蛋白直接相关。仅在小胶质细胞活化存在时，GFAP与p-tau217和PET检测到的tau蛋白相关，表明神经炎症并非仅仅是晚期反应，而是从可溶性tau向聚集态tau转变的中间步骤。
结构模型显示，β-淀粉样蛋白 → GFAP → p-tau217 → tau PET → 认知能力通路解释了76%的认知变异性，但仅在小胶质细胞活化个体中。在小胶质细胞未活化的情况下，该链条不完整，β-淀粉样蛋白对认知无明显影响。
小胶质细胞和星形胶质细胞
这些发现明确重新定位了神经炎症在AD级联中的角色。
一项2015年研究描述了AD患者中小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元之间的紧密相互作用。通过将小胶质细胞和星形胶质细胞置于临床进展的核心而非边缘，本研究在人类中提供了概念验证。
由活化小胶质细胞定义的炎症轴，调节β-淀粉样蛋白沉积的时间和位置，这对星形胶质细胞增生的诱导具有生物学相关性。这些结果强化了星形胶质细胞增生早期出现并可能作为tau蛋白病先驱的证据，且β-淀粉样蛋白 → 星形胶质细胞 → tau通路关键依赖于小胶质细胞活化。
从生物标志物角度看，本研究加强了血浆GFAP作为β-淀粉样蛋白相关星形胶质细胞增生实用指标的作用。
在对AD连续谱中300多名个体的横断面分析中，研究者显示血浆GFAP在临床前和症状期均增加，变化幅度大于脑脊液GFAP，并能更好地将β-淀粉样蛋白阳性与阴性个体区分开来，包括疾病早期阶段。
通过证明β-淀粉样蛋白与GFAP的关联依赖于小胶质细胞活化，本研究有助于澄清这些发现：血浆GFAP不仅是非特异性损伤的标志物，也是β-淀粉样蛋白相关神经胶质炎症的敏感指标，对试验入组和监测具有直接意义。
从概念上讲，这些发现支持将炎症性神经胶质成分纳入框架，因为神经炎症的时序和强度调节β-淀粉样蛋白阳性个体临床进展的风险。胶质标志物包括YKL-40、MCP-1、GFAP和sTREM2。
这些结果提供了实证证据，证明β-淀粉样蛋白、小胶质细胞和星形胶质细胞的相互作用解释了相当比例的认知变异性，支持使用这些生物标志物进行风险分层和治疗设计。
旨在减少A1型星形胶质细胞形成或恢复突触支持的干预措施在tau蛋白病模型中显示出神经保护益处。
治疗和实践意义
在此背景下，结果表明抗β-淀粉样蛋白治疗在与调节神经胶质反应的策略结合时可能更有效，特别是在显示小胶质细胞和星形胶质细胞过度活化证据的个体中。
基于高风险神经胶质特征选择个体，例如通过升高的血浆GFAP水平结合微胶质细胞活化标志物定义，可能增加在3期试验中检测临床效果的可能性。
总之，AD级联更像一个网络，而非僵化的β-淀粉样蛋白 → tau → 认知障碍序列，在该网络中，小胶质细胞和星形胶质细胞作为β-淀粉样蛋白沉积与临床表现之间的必要放大器。
这一情景有两个临床意义：首先，它强化了将神经胶质生物标志物纳入研究和潜在临床实践的重要性；其次，它开辟了超越斑块清除的治疗途径，通过靶向神经元-神经胶质相互作用来减缓疾病进展。
未来试验应评估微胶质调节剂、细胞因子特异性阻断剂和针对反应性星形胶质细胞的干预措施。纵向研究对于定义微胶质-星形胶质细胞-tau相互作用的时间性并确定治疗窗口至关重要。
丹妮拉·巴罗斯是巴西圣保罗天主教大学社会新闻学研究生，目前是圣保罗大学里贝朗普雷图医学院社会医学系的特别学生。
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