一项由Geraghty等人在《Cell》杂志上发表的最新研究调查了CAR T细胞疗法如何在中枢神经系统（CNS）和非CNS肿瘤的小鼠模型中引发认知障碍。研究人员发现持续性神经炎症是这些认知障碍的关键机制，并成功探索了新的治疗策略，包括小胶质细胞耗竭和CCR3受体阻断。
CAR T细胞疗法彻底改变了复发性或难治性血液系统恶性肿瘤的治疗选择。尽管临床试验和长期随访研究证实了其疗效和总体可控的急性毒性特征，但越来越多的证据表明，部分患者可能在治疗后出现持续的认知障碍。虽然大多数脑病症状在治疗后的急性阶段，通常在几周内就能缓解，但仍有相当数量的患者遭受长期的认知障碍，如记忆力、找词能力和注意力的受损。
CAR T细胞疗法的常规监测副作用包括急性毒性如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。这些主要是由免疫效应细胞的过度激活和促炎细胞因子如TNF、IFN-γ、IL-1和IL-6水平升高引起的，导致内皮功能障碍和血脑屏障破坏。相比之下，长期认知副作用在发生率和机制基础方面仍认识不足，理解也有限。对于治疗干预措施的理解也有限。目前用于治疗CRS和ICANS的方案包括使用皮质类固醇和托珠单抗，后者是一种针对IL-6受体的抗体。然而，目前还没有确立用于预防或治疗持续性认知障碍的干预措施。在过去的几年中，癌症治疗相关的认知障碍作为传统肿瘤治疗（包括化疗和放疗）的结果而逐渐受到重视。这些疗法会引起持续的神经炎症，其特征是小胶质细胞和星形胶质细胞的持续激活，导致少突胶质细胞系细胞的分化减少和耗竭。
在这一背景下，Geraghty等人的最新研究调查了CAR T细胞疗法的认知副作用。研究人员使用了多种CNS和非CNS肿瘤的小鼠异种移植模型，证明了清除肿瘤的CAR T细胞疗法会导致小鼠注意力和记忆力的缺陷。这些发现基于注意力和短期记忆的行为测试（新物体识别测试）以及空间工作记忆（T迷宫测试）。接受清除肿瘤剂量的CAR T细胞治疗组的小鼠表现比接受假转导或脱靶对照CAR T细胞的小鼠差。这在弥漫性固有桥脑胶质瘤（DIPG）的CNS模型中，以及急性淋巴细胞白血病和侵袭性骨肉瘤模型中都得到了观察。值得注意的是，在一个快速清除肿瘤且炎症反应最小的骨肉瘤模型中并未观察到此类缺陷，这表明有害影响可能是由更广泛和持久的免疫反应引发的，而不是直接的CAR T细胞-肿瘤相互作用。该研究进一步探讨了这些认知障碍的潜在机制，并确认持续性神经炎症是关键驱动因素。受影响的动物表现出白质区域反应性小胶质细胞表型，小胶质细胞趋化因子表达升高，以及脑脊液细胞因子和趋化因子浓度增加。其中，CCL11/Eotaxin、CCL2、CCL7和CXCL10显著升高。小胶质细胞本身表现出反应性转录状态，趋化因子如CCL11、CCL19和CCL24上调。由此产生的免疫激活导致少突胶质细胞失调和海马神经发生受损，表现为亚皮质少突胶质细胞数量减少和有髓轴突密度降低。对于基于CNS的DIPG模型，当CAR T细胞通过颅内而非静脉给药时也观察到类似效果，证明这些发现在不同治疗环境中的相关性。研究人员通过分析接受CAR T细胞治疗的脑干肿瘤患者前额叶样本的单核RNA测序验证了他们的发现。分析显示小胶质细胞和少突胶质细胞中的反应性转录状态与小鼠模型中的发现一致。此外，该研究通过针对炎症级联的特定元素探索了治疗途径。使用CSF1R抑制剂PLX5622清除小胶质细胞和阻断趋化因子受体CCR3都能缓解少突胶质细胞和小胶质细胞的病理变化并改善认知表现。相比之下，阿那白滞素（一种临床上用于治疗神经毒性如ICANS的IL-1受体拮抗剂）未能恢复认知功能。这些结果支持了所识别的免疫通路在引发认知障碍中的因果作用，并突出了所研究的治疗策略的相关性。然而，该研究的大部分证据来自免疫缺陷的异种移植模型，这些模型不能完全重现人类系统免疫反应的复杂性。唯一使用的免疫功能正常模型（黑色素瘤系统）由于肿瘤相关疼痛无法评估认知结果。尽管如此，由于淋巴清除化疗已被证明会损害认知，使用免疫缺陷动物可以将认知效应归因于CAR T细胞疗法。另一个未解的问题涉及其他临床上重要的CAR构建体。BCMA是两种FDA批准的CAR T细胞产品的靶向抗原，尚不清楚这些发现是否也适用于该情境。这在最近的临床观察中尤其相关，即BCMA靶向CAR T细胞治疗后会出现包括帕金森病症状在内的认知副作用。
Geraghty等人的研究将CAR T细胞相关毒性从急性综合征（如CRS和ICANS）扩展到一种独立于急性神经毒性的延迟性认知障碍形式。确定的机制（如持续性神经炎症与少突胶质细胞功能障碍和海马神经发生受损相关）强调了进一步研究以更好地理解和治疗这些后遗症的必要性。这些发现甚至可能超越肿瘤学领域。感染后综合征显示了神经稳态对周围免疫激活的脆弱性，其中白质小胶质细胞反应和髓鞘调节紊乱与COVID-19感染后的认知障碍相关，表明这些病例和免疫治疗后经历神经毒性的患者之间可能存在共享的通路。鉴于这种新出现的证据，应在治疗风险-收益评估中考虑免疫治疗的认知副作用，并应投入更多研究以开发减轻这些长期后果的策略。
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