嗅觉功能减退可能是阿尔茨海默病最早出现的症状之一，甚至在认知功能受损之前即可显现。德国神经退行性疾病中心（DZNE）与慕尼黑大学（LMU）的科学家研究揭示了这一现象背后的新机制：脑内免疫反应导致关键嗅觉神经纤维被错误清除。发表于《自然通讯》的这项研究，结合了小鼠模型和人体研究数据（包括脑组织分析及正电子发射断层扫描PET），为早期诊断和治疗提供了重要依据。
研究团队指出，这种嗅觉障碍的产生机制与被称为"小胶质细胞"的脑免疫细胞有关。这些细胞会清除连接嗅球与蓝斑核的神经突触。嗅球位于大脑前部，负责处理鼻腔嗅觉受体的感知信息；而位于脑干的蓝斑核则通过长轴突对嗅觉处理进行调控。"蓝斑核调节着包括脑血流、昼夜节律以及感觉处理在内的多种生理机制，尤其是嗅觉功能，"DZNE暨LMU研究员Lars Paeger博士解释道，"我们的研究显示，在阿尔茨海默病早期阶段，连接蓝斑核与嗅球的神经纤维会发生改变，这种异常信号会促使小胶质细胞将这些纤维分解。"
研究团队发现，在阿尔茨海默病相关神经元中，细胞膜成分出现异常分布：通常位于膜内侧的磷脂酰丝氨酸会外翻至膜表面。"这种磷脂酰丝氨酸外翻现象是小胶质细胞的'吃掉我'信号。在正常嗅球中，这种机制属于突触修剪过程，用于清除冗余或损伤的神经连接，"Paeger进一步解释道，"我们推测，阿尔茨海默病引起的神经元过度兴奋导致了膜成分异常，使小胶质细胞误将正常功能的神经纤维识别为需要清除的目标。"
研究团队通过多种证据交叉验证了这一机制：包括阿尔茨海默病模型小鼠研究、已故患者脑组织样本分析，以及阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者的PET脑扫描。"虽然嗅觉障碍与神经损伤在阿尔茨海默病中早有讨论，但具体机制长期不明。我们的研究首次揭示了免疫机制在疾病早期阶段的关键作用，"DZNE研究组负责人兼慕尼黑"SyNergy"卓越集群成员Joachim Herms教授指出。
这项发现对早期诊断具有重要价值。当前已出现β-淀粉样蛋白抗体新疗法，但需要在疾病早期应用才能见效。Herms强调："我们的研究成果或将帮助早期识别高危人群，使他们在认知问题出现前就能接受诊断测试。这将显著提高β-淀粉样蛋白抗体治疗的响应率，同时为开发其他免疫调控疗法提供方向。"
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