低剂量锂治疗轻度认知障碍：一项初步随机临床试验

要点

问题低剂量锂治疗能否延缓老年轻度认知障碍患者的认知衰退？

发现在这项80名参与者参与的初步随机临床试验中，6个共同主要结局均未达到预先设定的显著性阈值；在言语记忆方面，安慰剂组的评分每年下降1.42分，而锂剂组每年下降0.73分，这一差异未达到多重比较的预先设定阈值。探索性分析提示，在淀粉样蛋白阳性参与者中可能存在更大的效应。

意义这项初步试验为在淀粉样蛋白阳性的轻度认知障碍老年患者中开展足够效力的确证性低剂量锂试验提供了效应量估计和方法学见解。

摘要

重要性 锂缺乏可能促进阿尔茨海默病的发病。目前尚无随机临床试验研究锂对轻度认知障碍患者认知功能、神经影像和血浆生物标志物的影响。

目的探讨碳酸锂在延缓老年轻度认知障碍患者认知衰退方面的可行性、安全性和初步疗效。

设计、背景和参与者 这项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的初步可行性临床试验于2018年2月至2024年8月在匹兹堡大学医学院进行，随访期2年。分析采用意向治疗人群的线性混合效应模型。纳入标准为年龄60岁或以上、患有轻度认知障碍、无重大精神或神经系统疾病且无锂使用禁忌症的成年人。在170名接受评估的个体中，83人被随机分组（锂剂组41人 vs 安慰剂组42人），80人开始治疗（锂剂组41人 vs 安慰剂组39人）。数据分析时间为2024年8月至2025年12月。

干预措施 每日服用低剂量碳酸锂或安慰剂，持续2年。

主要结局和指标 六个预先指定的共同主要结局包括：认知表现（加州语言学习测验-II [CVLT-II] 延迟回忆、简要视觉空间记忆测验修订版、临床前阿尔茨海默认知综合评分）、海马体积、皮质灰质体积和脑源性神经营养因子。

结果在80名参与者中（平均[标准差]年龄，锂剂组：72.93 [8.77] 岁；安慰剂组：71.22 [6.47] 岁；56%为女性），6个共同主要结局均未达到预先设定的显著性阈值。平均（标准差）CVLT-II基线评分，锂剂组为7.95 (3.4)，安慰剂组为7.90 (3.9)；安慰剂组评分每年下降1.42分，锂剂组每年下降0.73分（差异为每年0.69分；95%置信区间，0.01-1.37；P = .05）。两组的海马和皮质体积均随时间推移而下降，但治疗×时间的交互作用不显著。严重不良事件在锂剂组41人中有12人（29%）发生，安慰剂组39人中有9人（23%）发生；无一与治疗明确相关。安慰剂组发生1例死亡。常见不良事件包括肌酐水平升高（锂剂组41人中有12人 [29%] vs 安慰剂组39人中有12人 [31%]）、腹泻（12 [29%] vs 6 [15%]）、疲倦（12 [29%] vs 6 [15%]）和震颤（10 [24%] vs 6 [15%]）。

结论和相关性 这项初步随机临床试验确立了可行性，确认了安全性和耐受性，并为未来低剂量锂治疗轻度认知障碍的试验生成了效应量估计值。共同主要结局均未达到预先设定的显著性阈值。

试验注册 ClinicalTrials.gov标识符：NCT03185208

引言

锂缺乏，由其被淀粉样蛋白斑块隔离所致，可能是阿尔茨海默病（AD）多系统神经变性的基础。这一发现为理解锂在从细胞和动物实验到人类临床试验和流行病学调查的研究中预防痴呆的证据提供了框架。2015年的一项系统综述和荟萃分析综合了当时可用的3项随机临床试验（RCT），汇总了232名AD和轻度认知障碍（MCI）参与者，发现与安慰剂相比，锂能显著减缓认知衰退。尽管并非所有研究都显示锂具有神经保护作用，但证据表明锂缺乏可能代表AD的一个可改变的风险因素。锂神经保护的一个关键机制似乎是抑制GSK-3α/β。锂还能增加脑源性神经营养因子（BDNF）的表达和活性，这可能进一步促进神经保护。

据我们所知，尚无研究将认知评估与神经影像和血浆生物标志物相结合，在前瞻性RCT中探讨锂对人体的影响。先前已报道了“锂作为预防老年人认知障碍的治疗方法”（LATTICE）初步可行性RCT中采用的方法。在此，我们报告该研究的主要结局，探讨锂在MCI患者中延缓向痴呆转化的潜在疾病修饰特性。该研究验证了以下假设：（1）与安慰剂相比，随机接受锂治疗2年的参与者将更好地维持认知功能，主要是记忆功能，这与GSK-3β活性和BDNF水平的变化相关；（2）与安慰剂相比，随机接受锂治疗2年的参与者将拥有更大的海马体积（即，降低的萎缩速率）和更低的总灰质变薄，这与GSK-3β活性和BDNF水平的变化以及更好的认知功能（主要是记忆）相关。

方法

研究设计

LATTICE是一项在匹兹堡大学医学院进行的单中心随机临床试验。匹兹堡大学人类研究保护办公室批准了该方案。研究由一个独立的数据安全和监测委员会（DSMB）监督，该委员会在2017年9月1日开始入组前审查并批准了研究程序。DSMB在入组后大约每6个月开会一次，并批准了所有拟议的研究修改和继续研究的请求。试验实施过程中进行的方案修改已在已发表的方法论报告中详述。本研究的设计、实施或报告中没有正式的患者或公众参与。所有参与者均提供了书面知情同意书。本研究按照CONSORT指南进行和报告。

参与者

资格要求：（1）年龄60岁或以上；（2）根据Petersen标准诊断为MCI，具体操作为在至少一个认知领域，认知表现低于年龄和教育调整后的常模1至2个标准差；（3）日常生活活动能力保留；（4）根据简明国际神经精神访谈（MINI）结构化访谈，无重大精神疾病；（5）无重大神经系统疾病；（6）无锂使用禁忌症；（7）能够完成神经心理学测试（排除那些有无法矫正的感觉或运动障碍，如失明者）。种族和民族由参与者自行报告，使用美国国立卫生研究院（NIH）定义的类别。种族类别包括亚洲人、黑人或非裔美国人以及白人。民族分别报告为西班牙裔或拉丁裔，或非西班牙裔或拉丁裔。评估种族和民族是为了描述研究样本特征，并满足NIH在临床研究中报告人口统计学特征的要求。

招募和筛选方法

招募涉及老年中心宣讲、教育推广、网络广告、匹兹堡大学阿尔茨海默病研究中心合作以及初级保健合作。COVID-19大流行的发生使得从面对面招募转向数字化和印刷招募方法。初始筛选通过排除明显认知正常或严重认知障碍的潜在参与者，帮助识别适合进行全面评估的候选人。

在COVID-19大流行之前，研究团队使用三项评估进行面对面筛选：改良简易精神状态检查（3MS）、轨迹连线测验A部分和B部分（TMT A/B）以及快速轻度认知障碍筛查（Qmci）。参与者在任何单项测试中得分低于预期表现1个标准差以上，即有资格进行全面评估。排除标准为在两项或以上测试中表现低于预期2个标准差以上，或3MS分数低于84分。Qmci根据年龄和教育水平进行调整，而TMT常模则结合了年龄、教育、性别和种族因素。

在COVID-19大流行期间，筛选转为使用改良版电话认知状态访谈（mTICS）和Hayling句子完成测验（HSCT）进行电话评估。参与者在mTICS中得分处于MCI范围（50分中的19-38分）或HSCT任何组成部分的量表得分在4分或以下，即有资格进行全面评估。

有资格进行全面评估的参与者接受了面对面的MINI评估以排除重大精神疾病，以及自我护理技能表现评估（PASS）中的药物管理部分以确认安全处理药物的能力。然后，符合条件的参与者按照赫尔辛基协议提供书面知情同意书，并完成全面的神经心理学评估。

参与者接受了全面的神经心理学评估，包括临床痴呆评定量表（CDR）；日常认知量表（ECog），包括自我和知情者报告；广泛成就测验第4版（WRAT-4）阅读分测验；波士顿命名测验；画钟测验；韦氏成人智力量表（WAIS）-IV数字广度分测验；可重复的神经心理状态评估量表（RBANS），使用两种平衡的替代形式以最小化练习效应；以及精选的Delis-Kaplan执行功能系统（D-KEFS）分测验（言语流畅性、轨迹连线测验和颜色词干扰测验）。功能评估使用PASS的购物、药物管理和账单支付分测验。训练有素的心理测量师执行了评估组合，耗时4到5小时，期间有休息。如果参与者进入RCT，这些测试将在第1年和第2年重复进行，但不包括WRAT-4阅读，以追踪认知状态并确定参与者是否恢复至正常认知、保持稳定的MCI或进展为痴呆。

MCI诊断需要多学科裁决（神经心理学家、神经科医生、老年精神病学家），使用国家阿尔茨海默病协调中心/修订版Petersen标准：（1）主观认知担忧（ECog），（2）在一个领域内的两项测试或跨领域的三个测试中，客观损伤低于预期1至2个标准差，（3）保留的功能独立性（CDR和PASS），以及（4）无痴呆。表现使用人口统计学调整后的常模进行标准化。满足所有纳入标准、无排除标准并同意进入RCT的参与者接受了PET成像以测量脑淀粉样蛋白。参与者完成研究评估后会获得少量酬金。

随机化和设盲

参与者按1:1的比例随机分配至锂剂组或安慰剂组，使用偶数大小的置换区组，范围从2到16。随机化按淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块的存在情况（阳性、阴性或未知）进行分层。研究统计学家（S.J.A.）使用R统计软件中的样本函数生成随机化序列。他不参与入组或治疗分配。数据管理员将参与者分配到试验组，且不与参与者直接接触。

程序

进入RCT的参与者接受150毫克或300毫克剂量的碳酸锂或安慰剂，装在相同的胶囊中。参与者根据总体医疗状况和合并用药情况，从每天或隔天服用1粒药丸开始。每周调整剂量至最大耐受剂量，并在需要时减少以达到耐受性。所有参与者都接受了锂血药浓度监测。一名未设盲的团队成员获取锂水平结果，并向设盲的研究团队报告实际值（锂剂组）或算法生成的假值（安慰剂组），从而在除医疗紧急情况外保持治疗分配的隐蔽性。参与者在初始滴定期间每周就诊一次，之后大约每3个月就诊一次直至研究完成。补充2中的eTable 1显示了评估项目。

神经认知评估

RCT认知评估组合包括：（1）一个改编的临床前阿尔茨海默认知综合评分（PACC），由3MS、RBANS延迟列表回忆、RBANS编码、D-KEFS轨迹连线条件4以及PASS认知-工具性日常生活活动（IADL）任务组成；（2）简要视觉空间记忆测验修订版（BVMT-R）；以及（3）加州语言学习测验-II（CVLT-II）。BVMT-R和CVLT-II在MCI诊断得到确认后、开始研究药物前进行。

磁共振成像

使用MRI扫描仪（MAGNETOM；西门子）和射频线圈硬件（Tac G1和G2/Tic Tac Toe）进行超高场7T磁共振成像（MRI），该硬件可在7T下实现全脑均匀成像。使用针对7T图像调整的流水线，包括偏置场和梯度畸变校正，通过FreeSurfer第8版处理纵向基线加权图像（0.75毫米各向同性分辨率）。进行了手动质量保证。排除过度运动的参与者或数据点（3个时间点：基线[T1]，第1年[T2]和第2年[T3]的2名参与者）或有意外发现的参与者或数据点（3个时间点的1名参与者和时间点2的1名参与者）。根据基线年龄、性别、颅内体积和随访持续时间对形态测量学指标进行调整。

正电子发射断层扫描成像

为了同时进行PET和MRI成像，我们使用了具有同步3T功能的Biograph mMR扫描仪（西门子）。使用[11C]标记的匹兹堡化合物B（PiB；标称15.0 mCi）进行PET成像以评估脑Aβ斑块负荷（注射后50至70分钟采集），同时采集T1加权磁化准备快速梯度回波和Dixon序列，用于PET图像采样和衰减校正。基于FreeSurfer的分析得出了一个由9个区域组成的Aβ负荷全局指数（GBL9）的标准化摄取值比（SUVRs）。Aβ阳性（Aβ+）定义为基于61名认知正常参与者的稀疏k均值聚类得出的GBL9 SUVR ≥ 1.346。

血液采样

安全性监测包括在T1、T2和T3进行基础代谢面板检查和促甲状腺激素检测，以及在基线和需要时进行随访的心电图；在基线和T3进行尿液分析和尿渗透压检测；以及在每两周一次的滴定访视和每季度一次的访视中进行锂水平监测。每周的安全实验室审查监测肾脏、甲状腺和甲状旁腺功能。生物标志物血液采集在入组时进行，之后每6个月一次，用于载脂蛋白E（APOE）基因分型（仅在基线时），并使用NULISAseq中枢神经系统疾病面板120检测法（Alamar Biosciences）测量BDNF。

额外评估

评估了医疗共病情况（老年累积疾病评定量表[CIRS-G]）、心血管风险（弗雷明汉卒中风险概况[FSRP]）、情绪（患者健康问卷-9[PHQ-9]）、体力活动（老年人体力活动量表[PASE]）、药物依从性（简明依从性评定量表[BARS]）和不良效应（UKU副作用评定量表和自发性不良效应报告[SRSE]）。抗胆碱能负荷通过求和药物评分来计算（0表示无活性，1表示有血清活性但无认知效应，2表示有临床相关活性，3表示高效力）。

结局

预先指定了六个共同主要结局：认知测量包括整体认知功能（PACC）、言语记忆（CVLT-II延迟回忆）和视觉记忆（BVMT-R延迟回忆）；神经影像测量包括海马体积和总大脑皮质灰质（皮质体积）；以及1项血浆生物标志物（BDNF）。GSK-3活性最初计划作为额外的生物标志物结局，但检测未能通过质量控制而无法评估。我们使用BARS、UKU不良效应评定量表和SRSE评估了依从性、安全性和不良事件。

根据国家老龄化研究所的要求，我们成立了一个由临床试验、老年医学、AD和AD相关痴呆以及统计学方面的专家组成的外部DSMB。研究者每半年与DSMB会面一次。每周审查参与者的临床状态，所有严重不良事件在24小时内报告给DSMB。

统计分析

统计分析计划此前已明确，并于2017年9月入组前获得DSMB批准（补充2中的eMethods）。数据分析时间为2024年8月至2025年12月。

基于80名随机参与者（64名完成者，每组32人）和3个测量时间点的效能计算表明，使用双侧显著性水平0.05和80%的效能，当观察值在时间点间具有0.5的相关性时，可以检测到中等效应量（Cohen d = 0.57）。我们还计算了双侧显著性水平0.01（用于检验多个结局的更保守α值）和80%效能的效应量，当重复观察值之间的相关性在0.1到0.6之间时，效应量范围为0.54到0.72。我们使用0.01的阈值进行主要分析。

分析始于描述性方法和双样本检验（t检验、Wilcoxon检验、χ²检验），以比较干预组和对照组。基线特征和结局数据使用t检验、秩和检验或χ²检验进行比较，视情况而定。所有检验均为双侧。我们报告未校正的P值

... 我们使用0.01的阈值进行主要分析。

分析始于描述性方法和双样本检验（t检验、Wilcoxon检验、χ²检验），以比较干预组和对照组。基线特征和结局数据使用t检验、秩和检验或χ²检验进行比较，视情况而定。所有检验均为双侧。我们报告未校正的P值，并注明哪些发现满足P < .01的阈值。主要纵向分析采用线性混合效应轨迹模型，包括时间（作为连续变量，使用实际采样时间）、组别以及时间×组别交互项。截距和斜率参数假设具有随机效应成分。主要关注的是治疗×时间的交互效应，评估下降速率在组间是否存在差异。缺失的纵向结局在随机缺失假设下使用混合效应模型处理。

预先指定的完成者分析使用简单的t检验，根据个体在结局值从基线（时间点1）到研究结束（时间点3）的变化来比较治疗组。完成者分析包括对基于PiB-PET的Aβ+参与者进行的事先计划亚组分析。统计分析使用SAS 9.4版（SAS Institute Inc）完成，统计图形通过R 4.4.2版（R Foundation for Statistical Computing）生成。

结果

在2018年2月2日至2022年8月6日期间，有170名个体接受了资格评估。其中，12人退出，75人符合排除标准。因此，83名参与者被随机分组（锂剂组41人，安慰剂组42人）。83名随机参与者中有3人在开始试验前退出，最终剩下80人（锂剂组41人，安慰剂组39人）（图1）。锂剂组参与者的平均（SD）年龄为72.93（8.77）岁，其中女性23人（56%），男性18人（44%）；安慰剂组参与者的平均（SD）年龄为71.22（6.47）岁，其中女性22人（56%），男性17人（44%）。试验按计划完成，未提前终止。

【图1：LATTICE试验参与者流程的CONSORT图】

图注：参与者通过筛选、随机化和随访各阶段的流程。在170名接受资格评估的个体中，83人被随机分组（锂剂组41人，安慰剂组42人），80人开始治疗（锂剂组41人，安慰剂组39人）。CONSORT表示试验报告统一标准；LATTICE表示“锂作为预防老年人认知障碍的治疗方法”；MCI表示轻度认知障碍。

基线人口统计学和临床数据均衡良好（表1）。研究药物停药总体发生在80名参与者中的29人（36%）：锂剂组41人中14人（34%）在2年内停药，安慰剂组39人中15人（38%）在2年内停药（图2）。使用Grambsch-Therneau检验对治疗组间药物停药的非比例风险进行检验，P = .29；针对早期停药事件加权的额外检验（Tarone-Ware和Gehan检验）均得出P > .75。结局评估的保留率在第2年超过80%。

【表1：按治疗组划分的基线特征a】

[表格内容略]

【图2：按治疗组划分的治疗停药时间的Kaplan-Meier曲线】

图注：Kaplan-Meier曲线显示在整个2年研究期间，仍坚持指定治疗（锂剂 vs 安慰剂）的参与者比例。组间非比例风险检验：Grambsch-Therneau检验，P = .29；Tarone-Ware检验，P > .75；Gehan检验，P > .75。风险人数显示在x轴下方。

在完成研究的参与者中，平均（SD）每日锂剂量为195（150）毫克，平均（SD）血清水平为0.17（0.13）mEq/L（最大值，0.5 mEq/L），药片依从率为98%。安慰剂组的平均（SD）假剂量为每日279（147）毫克，药片依从率为97%。

安慰剂组发生1例与研究无关的死亡。锂剂组无死亡。共发生41例严重不良事件（锂剂组25例，安慰剂组16例），无一与研究药物明确相关。常见不良事件包括肌酐升高、腹泻、疲倦和震颤（补充2中的eTable 2和3）。研究结束时，正确猜测治疗分配的参与者和工作人员百分比分别为：参与者56%，神经心理学工作人员55%，临床工作人员47%，研究者54%。

我们使用混合效应模型分析了6个共同主要结局：3项认知指标（CVLT-II、BVMT-R和PACC），2项神经影像指标（皮质体积和海马体积）和1项生物标志物（BDNF）。按治疗组划分的平均轨迹见图3，模型结果总结于表2。在研究期间，CVLT-II和两项神经影像指标均观察到显著下降。在主要治疗比较（治疗×时间交互作用）中，只有CVLT-II达到了名义显著性（年下降差异为每年0.69分；95% CI，0.01-1.37；P = .05），但未达到预先设定的P < .01阈值。

【图3：按治疗组划分的认知、神经影像和脑源性神经营养因子（BDNF）轨迹线图】

图注：锂剂组与安慰剂组在2年内的PACC（A）、BVMT-R延迟回忆（B）、CVLT-II延迟回忆（C）、皮质灰质体积（D）、海马体积（E）和BDNF（F）的平均评分。误差线表示标准误。

【表2：认知、神经影像和生物标志物结局的混合效应模型结果】

[表格内容略]

海马体积下降在组间无显著差异（年下降差异为每年59 mm³；95% CI，-9至127；P = .09）（表2）。皮质灰质体积未显示出治疗×时间交互作用（年下降差异为每年-352 mm³；95% CI，-2866至2162；P = .78）。BVMT-R、PACC和BDNF未显示出显著的治疗×时间交互作用。

我们对完成研究的参与者进行了预先指定的分析（补充2中的eTable 4-6）。总体完成者样本（包括Aβ+和Aβ-参与者）的结果与意向治疗分析一致。在按淀粉样蛋白状态分层的探索性亚组分析中，样本量有限。Aβ+完成者的效应量为：言语记忆Hedges g = 0.74，海马体积g = 0.82，海马百分比变化g = 0.81；而在Aβ-完成者中，分别为g = 0.32、g = 0.09和g = 0.12。

讨论

这项初步随机临床试验确立了在老年MCI患者中招募和保留的可行性，并确认了低剂量锂的安全性和耐受性。它生成了认知、神经影像和血浆生物标志物指标的初步效应量估计值，为未来足够效力的试验提供依据。

在认知结局中，CVLT-II显示出最大的效应量。安慰剂组评分每年下降1.42分，而锂剂组每年下降0.73分（年下降差异为每年0.69分；95% CI，0.01-1.37；P = .05），未达到我们预先设定的阈值（P < .01）。BVMT-R和PACC在任一组中均未随时间发生显著变化，这限制了在这些指标上解释治疗效果的可能性。未观察到下降可能反映了这些指标在2年期间检测该MCI人群变化的能力不足。

对于神经影像结局，两组的皮质灰质和海马体积均随时间下降。海马体积的组间下降差异未达到统计学显著性。BVMT-R、PACC、皮质灰质体积和BDNF未显示出显著的治疗×时间交互作用。

尽管总体药物停药率为36%（锂剂组34%，安慰剂组38%），但结局评估的保留率超过80%，达到了我们的可行性目标。此外，两组在早期停药模式上没有统计学差异，尽管检测差异的效能有限。在安全性方面，没有明确与研究药物相关的严重不良事件，研究中发生的1例死亡出现在安慰剂组。

开展这项试验为未来在MCI中进行低剂量锂试验提供了知识和经验。最重要的是，我们观察到老年人在耐受每日超过300毫克的剂量方面存在很大困难。因此，未来试验应使用每日150毫克至300毫克范围内的碳酸锂剂量。

在既往针对老年MCI和AD患者的锂剂RCT中，结果因治疗持续时间而异。短期试验一般未发现认知获益，而长期试验（包括我们的试验）则发现对特定认知指标有影响。这些发现表明，要检测MCI中的认知效应，临床试验需要比10-12周长得多，才能观察到下降轨迹的变化。

局限性

我们的研究存在一些局限性。该RCT发生在COVID-19大流行期间，影响了面对面评估，并可能影响了药物停药。此外，当研究于2016-2017年间设计和启动时，我们纳入了综合征性MCI的参与者，而不要求AD病理的生物标志物确认。当时，对阿尔茨海默型神经变性的生物学证据筛查仅限于淀粉样蛋白PET成像和腰椎穿刺进行脑脊液分析。一项初步研究的实际限制导致了这一设计决策：淀粉样蛋白PET成像成本过高，而血浆生物标志物尚不可用。我们的样本主要包括遗忘型MCI参与者，但却是Aβ阴性的。这反映了我们从普通社区而非记忆障碍诊所进行的招募，而后者中前驱期AD更为普遍。这可能稀释了治疗效果。探索性分析表明Aβ+参与者的效应量更大，尽管亚组规模较小限制了解释。现在的试验可以使用基于血浆的生物标志物来招募具有AD病理的参与者，从而提高统计效能。

结论

这项初步随机临床试验确立了在老年MCI患者中招募和保留的可行性，并确认了低剂量锂治疗的安全性和耐受性。该试验生成了认知和神经影像结局的初步效应量估计值。结合既往独立长期试验的结果，这些结果支持在足够效力的试验中进一步研究锂在MCI中的潜在神经保护特性。

文章信息

接受发表日期： 2026年1月8日。

在线发表日期： 2026年3月2日。doi:10.1001/jamaneurol.2026.0072

通讯作者： Ariel G. Gildengers, MD, Department of Psychiatry, University of Pittsburgh School of Medicine, 3811 O’Hara St, Pittsburgh, PA 15213（邮箱：[email protected]）。

作者贡献： Gildengers博士完全拥有研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。Ibrahim博士和Anderson博士对本文贡献相同，并列为第二作者。

利益冲突披露： [详细内容见原文]

资助/支持： 主要由国家老龄化研究所、美国国立卫生研究院、美国卫生与公众服务部的R01 AG055389资助。额外支持来自K23 AG076663（Weinstein博士）和R01 AG083874（Karikari博士）资助。

资助者/赞助者角色： 资助者在研究设计和实施、数据收集、管理、分析和解释、稿件准备、审查或批准以及提交发表的决定中均未发挥作用。

会议报告： 本研究部分结果曾在国际锂治疗患者研究组年会上报告；2025年10月3日；丹麦奥胡斯。

数据共享声明： 见补充3。

额外信息： 我们在2025年8月至2026年1月期间使用了Claude和Gemini进行特定任务，包括搜索文献以识别相关出版物、文本修订和编辑、格式参考文献和表格，以及为图3的生成编写Python代码。AI未用于数据分析、结果解释或科学结论生成。图的所有输入数据均由作者根据统计分析输出文件提供，所有绘制的值均与原始数据进行了核对。作者对所有内容的完整性负全责，所有AI生成的建议均由作者审查、验证和修改。