在安特卫普，一群独特的志愿者正在帮助解决世界上最紧迫的医疗挑战之一：早期发现认知衰退。虽然这项研究是本地的，但其影响是全球性的——提供了长期数据，有助于了解阿尔茨海默病和其他形式痴呆症中隐藏的衰退年份，从而实现早期诊断和干预。
十年前，68岁的玛丽亚首次访问了弗拉芒生物技术研究院-安特卫普大学分子神经学中心（CMN）。她和其他志愿者都非常积极地参与前CMN主任、痴呆症研究先驱克里斯汀·范布鲁克霍文的研究。他们参观了该设施，研究人员向他们解释了他们的血液样本和病史将如何帮助团队了解痴呆症。
如今79岁的玛丽亚对这项研究更加热情。在她的随访中，她告诉护士索菲·范德克尔霍芬，她参与研究的动机变得更加个人化。她描述说，她有时会忘记名字，不得不寻找曾经轻易就能说出的词语。"我的朋友也有这种情况，"她告诉索菲。"这正常吗？"
玛丽亚对这些问题的担忧并非个例。今天，佛兰德斯和布鲁塞尔约有15万人患有痴呆症，这已成为老年人最害怕的健康问题之一。最近欧洲批准了lecanemab——首个针对阿尔茨海默病的疾病修饰疗法——这引发了一个难题。如果在疾病进展的早期阶段给药，该药物效果最佳，因此需要早期检测，但医生目前缺乏提供这种检测的工具。
仪表盘警示灯
阿尔茨海默病在症状出现前数十年就开始了。VIB科学家巴特·德斯特罗珀称这一阶段为"细胞阶段"——一个大脑对有害蛋白（如β-淀粉样蛋白和tau蛋白）积累做出反应的长期阶段。最终，这些防御机制失效——补偿机制变为病理性的，症状开始出现。
"我的朋友也有这种情况。这正常吗？" —— 研究参与者玛丽亚
目前，医生有两种方法可以在患者中检测这一症状前阶段，但两者都有缺陷。PET扫描涉及辐射和高成本；腰椎穿刺需要将一根疼痛的针插入脊柱。医生需要的是相当于汽车仪表盘警示灯的东西——一个简单可靠的信号，在大脑似乎仍在平稳运行时就能发现问题。
基于血液的突破
基于血液的生物标志物可能是我们需要的警示灯，通过简单的抽血就能提供与这些侵入性程序相同的信息。美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准了首个针对阿尔茨海默病的血液检测，该检测基于特定tau蛋白和淀粉样蛋白的比例（pTau217/ß-淀粉样蛋白1-42）。
"我们需要看到全貌。" —— 克里斯特尔·斯莱格斯
"新的FDA批准的血液检测确实是一个进步，"领导分子神经学中心研究团队的克里斯特尔·斯莱格斯说。"但它主要集中在tau蛋白和β-淀粉样蛋白上。测量一两种蛋白质的检测只能捕捉到数十年症状前阶段发生的一小部分，这涉及免疫反应、代谢变化和神经元功能障碍。我们需要看到全貌。"
斯莱格斯解释说，这些检测在极端情况下效果很好（例如，识别出那些肯定会或不会发展为痴呆症的人），但它们留下了一个大的"灰色区域"。医生无法使用这些检测来评估那些担心自己记忆力的人。
从长远角度看待认知衰退
对更精确、非侵入性检测的需求推动了弗拉芒生物技术研究院分子神经学中心的长期研究。十年前，研究人员收集了1000名健康老年志愿者的血液、病史和认知评分。现在，志愿者们已被邀请参加研究的下一阶段。
"反应非常显著，"与克里斯特尔·斯莱格斯共同领导这项研究的朱莉·范德泽说。"我们联系的近80%的人同意再次参与。我们已经重新测试了200多人。十年后，年龄在62岁至93岁之间，这种承诺水平是非凡的。"
"许多志愿者的动机是希望帮助科学或避免家人遭受痴呆症的痛苦。"
与玛丽亚一样，许多志愿者的动机是希望帮助科学或避免家人遭受痴呆症的痛苦。在随访中，玛丽亚抽血、进行认知测试，甚至提供了一滴泪液样本。研究人员需要这些多样化的样本，因为认知衰退不是一种具有单一轨迹的简单疾病。两个人可能携带相同的阿尔茨海默病遗传风险，但一名患者可能迅速衰退，而另一名患者多年保持敏锐。
如果认知衰退各不相同，那么研究人员意识到生物标志物也必须各不相同。这种认识推动了全中心的努力，汇集专业知识，同时在这项研究中调查多种生物过程，包括基因谱、蛋白质组谱、免疫反应等。
寻找临界点
一个特别新颖的角度是寻找细胞外RNA和DNA：漂浮在血液和泪液中的遗传片段。与反映特定蛋白质病理的淀粉样蛋白或tau蛋白不同，这些分子充当来自大脑的实时信息，揭示细胞如何改变其基因表达。值得注意的是，这些痕迹可以使用比抽血或放置在眼睑上的纸条更少侵入性的方法检测到。
瓦莱里娅·马利舍娃的实验室计划使用因果机器学习算法来检查这些生物标志物模式并"倒放电影"。通过追踪生物标志物轨迹，研究人员希望识别特定的临界点——大脑弹性最终丧失的时刻。这不仅能告诉我们谁需要治疗，还能告诉我们何时需要治疗。此外，它可能揭示为什么有些人尽管积累了像β-淀粉样蛋白这样的有害蛋白质，但仍然保持认知敏锐，这指向了使弹性成为可能的保护机制。
为确保这些发现在现实世界中发挥作用，研究团队计划在比利时各地的记忆诊所验证他们的生物标志物发现。他们还致力于以道德和安全的方式与学术和行业合作伙伴分享生物标志物数据，以激发进一步的创新。
玛丽亚的下次访问
"十年后再见，"玛丽亚在完成预约时告诉护士。参与这项研究给了玛丽亚一种目标感，她微笑着离开研究中心。
由于像这样的研究，在十年内，局面可能已经取得了长足进步。希望是生物标志物将为医生提供区分良性健忘和疾病最初火花所需的精确性。他们可以告诉患者："这只是年龄问题"，或者相反，"你担心是对的，但你的血液检测早期发现了疾病，给了我们最好的机会进行干预并保护你的未来。"
为了保护个人隐私，此处使用玛丽亚代替真实姓名。
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