美国食品药品监督管理局(FDA)预计将于2027年2月28日前决定是否授予Amondys 45（卡西美生）和Vyondys 53（高罗利生）传统批准，这两种外显子跳跃疗法旨在治疗特定基因突变类型的杜氏肌营养不良症(DMD)患者。
目前，这两种药物在美国已通过FDA的加速批准途径获得上市许可，该途径允许基于早期临床数据表明可能使患者受益的疗法提前上市。作为加速批准的条件，药物开发商必须进行额外测试以验证临床效益，长期批准取决于这些测试的结果。
申请寻求传统批准
目前，负责销售Amondys 45和Vyondys 53的Sarepta Therapeutics公司已提交申请，要求FDA将这两种疗法从加速批准转为传统批准。FDA已同意审查这些申请，并设定了2027年2月28日的目标行动日期。
Sarepta公司研发与技术运营总裁Louise Rodino-Klapac博士在公司新闻稿中表示："FDA接受这些申请进行审查，对杜氏肌营养不良症患者社区来说是一个重要的进展。"
DMD是一种由编码肌营养不良蛋白的基因突变引起的遗传性疾病，该蛋白对肌肉健康至关重要。DMD患者几乎不产生功能性肌营养不良蛋白，导致进行性肌肉损伤，从而引发疾病症状。
编码肌营养不良蛋白的基因包含许多称为外显子的片段。当基因被读取以产生蛋白质时，外显子被串连起来形成完整的蛋白质编码序列，有点像将许多单词组合成一个句子。许多导致DMD的突变会破坏基因的阅读框，导致产生混乱的指令，无法生成功能性蛋白质。
DMD外显子跳跃疗法的基本原理是跳过某些外显子，使其余指令恢复正确的阅读框，从而允许细胞产生缩短但功能正常的肌营养不良蛋白版本，这可能有助于保持肌肉健康。FDA此前授予Amondys 45和Vyondys 53加速批准的决定，是基于早期临床试验数据，表明这些疗法能够增加具有可治疗突变患者的骨骼肌中肌营养不良蛋白的产生。
ESSENCE试验支持FDA审查
Sarepta寻求转为传统批准的申请在很大程度上基于名为ESSENCE (NCT02500381)的3期临床试验。该研究招募了6至13岁、具有适用于外显子45或外显子53跳跃突变的DMD男孩。参与者被随机分配接受相应的外显子跳跃疗法或安慰剂，为期约两年。
ESSENCE试验旨在证明外显子跳跃疗法治疗能在衡量患者四阶楼梯攀爬速度的运动功能测试中带来更好的结果。Sarepta去年年底宣布，该试验未能达到主要目标——尽管与安慰剂相比，治疗组的楼梯攀爬时间平均略快，但差异在统计学上不显著，这意味着可能是偶然因素导致的。
在公布结果时，Sarepta表示试验结果可能受到新冠疫情的干扰，影响了约四分之一的参与者。排除这些参与者的分析显示，外显子跳跃疗法组比安慰剂组平均快0.11步/秒。这一差异在统计学上也不显著，但Sarepta表示该差异程度具有临床意义。公司还强调，ESSENCE试验的安全性数据与这两种疗法已知的安全性特征一致，几乎所有副作用都是轻度或中度的。
除ESSENCE试验数据外，Sarepta的申请还包括已发表的真实世界证据，涉及在临床实践中接受Amondys 45或Vyondys 53治疗的患者。
真实世界证据也支持审查
Rodino-Klapac表示："这些申请基于ESSENCE研究和多年的已发表真实世界证据，这些数据共同提供了对这些疗法如何使患者受益并改变疾病进程的更全面理解。在杜氏肌营养不良症中，每种可治疗的突变定义了一个超罕见人群——已经是罕见疾病的极小亚群。在我们的外显子跳跃疗法治疗下，全球已有超过1,800人接受了治疗，我们继续观察到肌肉功能的保持和疾病进展的减缓。在如此小的人群和一种损伤在数年内逐渐发展的疾病中，真实世界经验对于理解这些疗法如何影响疾病进程至关重要。"
患者权益倡导组织Parent Project Muscular Dystrophy的总裁兼创始人Pat Furlong表示，FDA决定审查Sarepta的申请"既反映了杜氏肌营养不良症社区在过去几年中取得的进展和仍然存在的需求，也体现了其致力于严格评估疗法的承诺。"
Furlong还表示："我们赞赏FDA在应对罕见病药物开发的独特挑战时持续愿意应用监管适应性。……我们感谢FDA与杜氏肌营养不良症社区的互动，以及该机构致力于通过适用于罕见病的途径推进治疗选择的奉献精神。"
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