非阻塞性冠状动脉疾病患者疾病进展与斑块组成（THRONE研究）：一项冠状动脉CT血管造影随访研究 - 心脑血管

摘要

背景

血流储备分数(FFR)阴性的冠状动脉病变通常采取药物治疗。病变特异性斑块特征和FFR随时间的变化仍不明确。

目的

评估FFR阴性病变在两年期间使用冠状动脉CT血管造影(CTCA)衍生的FFR(FFRct)进行的疾病进展，并调查FFR下降是否与斑块特征相关。

方法

这项单中心前瞻性研究纳入了接受冠状动脉造影的患者，这些患者在非支架、非罪犯冠状动脉中有一处或多处FFR值为0.81-0.90的病变。索引手术两年后，患者接受了带有FFRct和定量斑块分析的CTCA检查。

结果

我们纳入了131名患者(152个血管)。52%的患者(68人，73个血管)完成了两年随访的FFRct和斑块分析。与基线侵入性FFR相比，2年随访时的FFRct显著降低(中位差值-0.06)(p<0.001)。75%的病变FFR下降。2年随访时FFRct≤0.80的35个研究血管与FFRct>0.80的38个血管相比，具有更高的总斑块体积百分比(41% vs. 23%；p=0.002)和更多高风险斑块特征，包括非钙化斑块体积百分比(30% vs. 18%；p=0.002)和低衰减斑块体积百分比(1.1% vs. 0.7%；p=0.046)。131名患者中，研究血管血运重建率在2年时为6.9%，索引手术后4.9年随访时为15.1%。

结论

接受药物治疗的中间病变患者中，冠状动脉血运重建率相当高。在此选定队列中，2年随访时FFRct≤0.80与更高的斑块负荷和高风险斑块特征相关。

关键词

动脉粥样硬化

计算断层扫描血管造影

冠状动脉疾病

血流储备分数

心肌

缩略语

ACS 急性冠状动脉综合征

CCTA 冠状动脉计算断层扫描血管造影

CPAV 钙化斑块体积百分比

CPV 钙化斑块体积

FFR 血流储备分数

FFRct CT衍生血流储备分数

LAPPAV 低衰减斑块体积百分比

LAPV 低衰减斑块体积

MACE 主要不良心血管事件

NCPAV 非钙化斑块体积百分比

NCPV 非钙化斑块体积

NSTE-ACS 非ST段抬高急性冠状动脉综合征

PCI 经皮冠状动脉介入治疗

TPAV 总斑块体积百分比

TPV 总斑块体积

1. 引言

对于患有冠状动脉疾病和中间病变的患者，侵入性测量的血流储备分数(FFR)能够区分出从血运重建中获益的血流动力学显著病变(FFR≤0.8)和仅适合药物治疗的非显著狭窄病变(FFR>0.8)。因此，FFR通常被认为是评估中间冠状动脉病变的金标准，在欧洲和美国指南中对此指征有一类IA推荐。

虽然通常采取药物治疗，但越来越清楚的是，FFR为0.81-0.90的中间病变患者仍面临相当高的病变特异性不良冠状动脉事件风险。这可能是因为动脉粥样硬化随时间进展，导致狭窄加重、FFR进一步下降，最终需要缺血驱动的血运重建。或者，可能存在易破裂的高风险斑块，导致急性冠状动脉综合征。因此，有必要对中间冠状动脉病变患者进行风险分层和非侵入性监测工具。

计算流体动力学的发展促进了从冠状动脉CT血管造影(CCTA)衍生的FFR：FFRct的发展。这种非侵入性技术可以评估冠状动脉狭窄的血流动力学意义，与侵入性FFR相比，诊断准确率高达86%。此外，人工智能支持的定量冠状动脉斑块分析允许在CCTA上对斑块组成进行详细表征并识别高风险斑块特征。

冠状动脉疾病进展评估(THRONE)研究旨在评估基线侵入性FFR为0.81-0.90的中间病变在两年期间使用FFRct的变化情况。此外，THRONE研究旨在调查斑块特征分析是否能够识别随访期间FFR恶化的病变。

2. 方法

2.1. 研究设计和人群

这项单中心前瞻性研究从2018年10月到2021年7月招募患者。纳入标准为：患有慢性冠状动脉综合征或非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)并接受侵入性冠状动脉造影的患者，且在非支架、非罪犯冠状动脉中至少有一处血管水平FFR值为0.81-0.90的中间病变。所有符合这些标准的冠状动脉均作为FFRct分析和2年随访时斑块特征分析的研究血管。操作者可在索引手术期间对非研究血管进行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。

排除标准为：(1)ST段抬高心肌梗死；(2)既往冠状动脉旁路移植术；(3)FFR测量研究血管直径<2.0 mm；(4)研究血管TIMI血流<3级或血栓性病变；(5)对造影剂、β受体阻滞剂、硝酸甘油或腺苷禁忌；(6)预期寿命少于3年；(7)肌酐清除率<30 mL/min*1.73 m²。

所有患者在Erasmus MC – University Medical Center Rotterdam(批准号MEC-2018-1258)机构审查委员会审查和批准后提供书面知情同意。本研究在clinicaltrials.gov注册(NCT04052256)。

2.2. 侵入性FFR测量

在索引手术期间，对有中间病变(通常为30-70%血管造影狭窄)的非罪犯血管根据操作者判断进行FFR测量。将压力导丝穿过病变，并通过肘前静脉输注腺苷140 μg/kg/min实现最大充血。如果漂移超过0.02，则重复测量。

2.3. CCTA和FFRct分析

索引手术两年后，患者在双源CT扫描仪(Force, Siemens Healthineers)或光子计数CT扫描仪(NAEOTOM Alpha, Siemens Healthineers)上接受非对比增强和对比增强CCTA检查，使用标准化临床方案。

FFRct分析由Heartflow公司进行。对于本研究，Heartflow特别提供了常规单血管分析，如果研究血管未支架化且系统能成功处理，即使患者有一处或多处其他支架化冠状动脉。

FFRct测量由一位经验丰富的介入心脏病专家(KDM)根据索引手术时对应的侵入性FFR导丝位置进行解剖匹配，该专家对FFR和FFRct测量结果不知情(图1)。通过从随访FFRct值中减去基线侵入性FFR值，计算每个研究血管的基线FFR和随访FFRct之间的差异。

2.4. 斑块组成分析

用于FFRct分析的CCTA也接受了Heartflow公司提供的人工智能支持的定量冠状动脉斑块分析(AI-CPA)。AI-CPA工具评估总斑块体积(TPV，以mm³表示)，并将其分类为钙化斑块体积(CPV)、非钙化斑块体积(NCPV)和低衰减斑块体积(LAPV)。斑块使用基于Hounsfield单位的自动阈值进行表征。低CT衰减斑块定义为<30 Hounsfield单位，钙化斑块通过基于管腔对比的自适应阈值推导；非钙化斑块定义为>30 Hounsfield单位且低于钙化斑块阈值。四个斑块体积类别通过血管体积(以mm³计)进行标准化(计算为斑块体积/血管体积×100)。这产生了以下指标：总斑块体积百分比(TPAV，%)、钙化斑块体积百分比(CPAV，%)、非钙化斑块体积百分比(NCPAV，%)和低衰减斑块体积百分比(LAPPAV，%)。未对有支架的血管进行斑块组成分析。

2.5. 临床结局

患者按照常规临床护理在心脏病门诊或初级医疗环境中进行随访。额外的研究随访在索引手术后2年和4年通过电话收集。从电子健康记录、转诊医院和全科医生处获取源文件。主要不良心血管事件(MACE)定义为全因死亡、研究血管心肌梗死和临床驱动的研究血管血运重建的复合终点。随访期间收集的临床结局包括MACE、心肌梗死、血运重建、卒中和出血。

2.6. 统计分析

我们将分类变量表示为频率和百分比，连续变量表示为均值±标准差，或中位数[四分位范围]，取决于其分布的正态性。我们使用Shapiro-Wilk检验测试正态性。通过应用Pearson卡方检验或Fisher精确检验(在样本量小的情况下)比较分类变量，通过Student t检验或Mann-Whitney U检验比较连续变量。

为比较基线FFR和随访FFRct，我们应用了线性混合模型。因变量为FFR值，固定效应为时间点(基线vs.随访)。该模型仅为截距模型，具有随机截距以考虑患者内血管的聚类，使用伽马分布和对数连接函数拟合。

我们使用广义估计方程(GEE)比较基于以下因素的亚组间的斑块组成：(1)FFR从基线到随访的下降vs. FFR增加或稳定；(2)FFRct下降，使用中位数差值0.06作为阈值(≤0.06 vs. >0.06)；(3)研究血管的FFRct阈值0.80(≤0.8 vs. >0.8)，这被认为表明血流动力学显著狭窄。我们将每个斑块特征作为因变量，将亚组指标作为自变量。为考虑个体患者内研究血管的聚类，我们在患者水平指定了独立相关结构。

我们还使用GEE模型检查斑块组成与两个可用时间点(基线侵入性FFR和随访FFRct)的生理病变严重程度之间的连续关联。在这些模型中，FFR/FFRct被指定为因变量，每个斑块组成参数(绝对斑块体积和斑块体积百分比)作为连续变量分别输入模型。使用正态分布和恒等连接函数，并在患者水平指定了独立相关结构。

我们应用Kaplan-Meier生存分析来估计患者水平的MACE自由和研究血管血运重建自由生存概率。

双尾p值<0.05表示具有统计学显著性。我们使用IBM SPSS Statistics for Windows(IBM Corp.，版本28.0.1.0，Armonk，NY)和R版本4.1.1(2021-08-10)进行所有分析。

3. 结果

3.1. 患者特征

我们计划纳入250名患者。由于COVID-19大流行期间招募缓慢，研究在纳入131名患者后提前终止。在这131名患者中，10名患者(7.6%)在计划的两年随访CCTA前接受了研究血管血运重建并被排除在进一步分析之外，7名患者撤回知情同意，1名患者在CCTA前死亡。37次扫描无法完成FFRct分析，留下76名患者(81个研究血管)同时具有侵入性FFR和FFRct测量值。其中，8个血管(来自8名患者)由于FFRct上研究血管的分割不完整而被排除，这阻碍了与侵入性FFR测量值的比较(图2)。因此，68名患者(73个研究血管)被纳入分析。

基线特征详见表1。平均年龄为65±9岁，47名患者(69%)为男性。侵入性血管造影的指征为75%的患者为慢性冠状动脉综合征，25%的患者为NSTE-ACS。虽然无统计学显著性，但由于在2年随访CCTA前进行研究血管血运重建而被排除的患者主要为NSTE-ACS(表1)。

3.2. 基线侵入性FFR和2年随访FFRct

基线时，研究血管(n=73)的中位侵入性FFR为0.86[25th-75th百分位数，0.83-0.88]，2年随访FFRct为0.81[0.72-0.86]。从基线到随访的FFR显著下降，中位差值为-0.06(-0.12；-0.01)(p<0.001)(图3)。55个(75%)研究血管在随访时FFRct低于基线侵入性FFR，15个(21%)研究血管随访FFRct高于基线侵入性FFR，3个(4%)保持稳定。35个(48%)研究血管进展至血流动力学显著性(随访时FFRct≤0.80)。进展至随访时FFRct≤0.80的血管与保持>0.80的血管相比，基线侵入性FFR值较低(中位数0.84[0.83-0.88] vs. 0.87[0.85-0.88]，p=0.015)。

3.3. 斑块组成分析

研究血管和完整冠状动脉系统的斑块组成总结见表2。研究血管中位TPAV为33%[17-44%]，完整冠状动脉系统中位TPAV为21%[13-37%]。研究血管中位LAPPAV为0.8%[0.4-1.4%]，完整冠状动脉系统中位LAPPAV为0.6%[0.3-1.0%]。

研究血管的斑块组成根据FFR下降(FFR从基线到随访下降vs. FFR稳定或增加)、FFRct中位下降值与基线FFR比较(≤0.06 vs. >0.06)和绝对FFRct值(≤0.8 vs. >0.8)的亚组进行比较，总结见表3。GEE分析中，上述亚组间的绝对斑块组成体积(TPV、CPV、LAPV或NCPV)未观察到显著差异。在斑块体积百分比方面，与FFR增加或稳定的血管相比，FFR下降的研究血管TPAV和NCPAV显著更高(TPAV 34%[18-45] vs. 19%[10-41]，p=0.024；NCPAV 25%[16-35] vs. 16%[9-28]，p=0.017)。与下降≤0.06的血管相比，FFRct下降>0.06的血管NCPAV也略高(28%[17-38] vs. 18%[11-29]，p=0.014)。重要的是，与FFRct>0.80的血管相比，FFRct≤0.80的血管所有指数斑块组成特征均显著更高(TPAV 41%[22-48] vs. 23%[15-36]，p=0.002；CPAV 7.6%[2.9-13.2] vs. 4.3%[1.2-7.4]，p=0.049；LAPPAV 1.1%[0.5-1.6] vs. 0.7%[0.3-1.2]，p=0.046；NCPAV 30%[19-39] vs. 18%[13-28]，p=0.002；表3)。这表明随访2年时FFRct≤0.80的血管不仅斑块负荷更高，而且高风险斑块组成更多。

在连续尺度上，斑块体积百分比与FFR/FFRct值呈显著的反向关联(表A1)。绝对斑块体积的关联显示了类似的趋势，但无统计学显著性。

3.4. 临床结局

随访期间的临床结局列于表4。完整队列(n=131)的中位随访时间为3.9年[3.3-4.4]。2年时，MACE的累积发生率为7.6%，在完整队列最长随访4.9年时增至19.0%。研究血管相关心肌梗死的累积发生率在2年时为3.1%，在最长随访时为8.2%，研究血管血运重建的累积发生率分别为6.9%和15.1%(图4)。

在纳入FFRct分析的患者(n=68)中，中位随访时间为3.9年[3.4-4.3]。这些患者中，2年时MACE的累积发生率为0%，最长随访4.9年时为4.1%，研究血管相关心肌梗死的累积发生率为1.5%。研究血管血运重建的累积发生率在最长随访时为1.5%。

4. 讨论

THRONE研究通过CCTA与FFRct和斑块组成分析，提供了对非支架化FFR阴性中间病变在两年随访后冠状动脉疾病进展的洞察，并记录了长期临床结局。首先，我们观察到研究血管生理学在两年期间恶化，表现为从基线侵入性FFR到随访FFRct的中位0.06点下降，75%的研究血管显示FFR下降，48%的研究血管在随访时FFRct≤0.80。其次，在随访时FFRct≤0.80的研究血管表现出更高的斑块负荷和更多高风险斑块组成。第三，斑块体积百分比与FFR/FFRct呈显著的反向关联。第四，2年时，MACE的累积发生率为7.6%，研究血管血运重建的累积发生率为6.9%。在最长随访4.9年时，这些比率分别增至19.0%和15.1%。我们的发现共同支持FFR阴性中间病变具有进展性的概念。观察到的FFR下降和相当高的血运重建率表明它们随着时间的推移可能发展成功能性显著疾病或导致急性冠状动脉综合征。对于FFR>0.80的病变，通常应推迟PCI。然而，FFR指导的推迟后仍会发生临床事件。

THRONE研究中2年MACE率(7.6%)高于PREVENT试验常规护理组(1.9%)，但低于PECTUS-obs研究(10.7%)。这些差异可能与患者选择的差异有关，例如ACS患者的纳入。PREVENT试验中ACS患者比例为3%，本研究为30%，PECTUS-obs研究为100%。

中间病变中相当高的MACE率引发了这样一个问题：在经仔细选择的具有高风险斑块特征(通过血管内成像)的患者中，更积极的治疗方法是否有益。PREVENT试验证明，对于高风险、非血流限制性斑块，PCI联合优化药物治疗与单独优化药物治疗相比，可减少主要不良心脏事件。然而，重要的是，MACE的益处主要是由随访中血运重建的减少驱动的，心源性死亡或心肌梗死发生率无显著差异。这一发现可以解释为干预组中PCI执行更多的直观后果。到目前为止，不太可能广泛实施这种策略，因为它需要大量的资源和关于血管内成像的专业知识。此外，PREVENT试验的发现来自亚洲队列，在考虑对临床指南进行更改之前，需要在非亚洲人群中进行验证。

除了血运重建策略外，对于发现FFR为0.81-0.90且无伴随显著阻塞性冠状动脉疾病或ACS的患者，强化药物治疗可能是一种实用的干预措施。优化的药物治疗可以诱导斑块消退并防止破裂，从而降低心血管事件率。可以考虑几个途径。首先，高强度他汀和依折麦布的联合治疗，对特定个体使用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂或贝派地酸，可降低LDL至治疗水平，并与斑块消退和稳定相关。此外，使用秋水仙碱的抗炎治疗已被证明可降低心血管事件率，包括慢性冠状动脉综合征患者。除了LDL降低和抗炎途径外，二十碳五烯酸乙酯已被证明可诱导斑块消退并改善冠状动脉生理学。这些发现表明，药物强化可能在中间病变的管理中发挥补充作用，特别是在高风险进展患者中。

为了识别高风险患者，未来研究可探索THRONE方法——在两年后非侵入性地重新评估冠状动脉生理学——是否对中间病变患者有益。发现随访时FFRct≤0.80的病变表现出显著更高的斑块负荷和高风险组成(包括TPAV、LAPPAV和NCPAV)，这与不良斑块特征和功能恶化之间的一般关联一致。这一发现具有假设生成性，表明需要进行专门的随机试验，以确定随访FFRct是否可以指导强化药物治疗以改善临床结局。有趣的是，最近的一项试验证明，当医疗指导由CT钙化评分引导时，患者对医疗的依从性高于常规护理。这随后导致在3年随访时，钙化评分引导组的斑块进展较少。因此，向患者展示其动脉粥样硬化的视觉呈现可能增强他们对预防性医疗的依从性。

本研究有若干局限性。首先，没有可用的基线FFRct测量值，导致比较基线侵入性FFR和两年后FFRct。事实上，FFRct已知略低于侵入性FFR。然而，我们在研究中观察到的FFR下降超过了仅由方法学差异所预期的程度。此外，我们的方法——在基线使用侵入性FFR，在随访时使用非侵入性FFRct——符合临床可行的策略。同样，未获取基线斑块数据，使我们无法评估基线时更高的斑块负荷是否与随时间进展至血流限制状态相关。考虑到进展至2年随访时FFRct≤0.80的病变基线侵入性FFR已经较低，这可能起作用。第二，未系统收集随访时的脂质水平和医疗信息。这是一个重要局限性，因为降脂医疗可能影响斑块进展和FFR值随时间的变化。第三，相对较小的样本量限制了检测亚组间临床结局差异的统计能力。此外，前瞻性、单中心设计以及由于技术限制并非所有患者都能进行FFRct的事实，创造了一个选定队列，限制了这些发现的普遍性，这意味着我们的结果最好被视为假设生成性的。最后，相当数量的患者在两年内接受了研究血管血运重建。这使得最终研究队列中纳入了非阻塞性冠状动脉疾病较轻的患者。