甘油三酯葡萄糖指数在脑出血中的预后意义 - 心脑血管

摘要

背景：甘油三酯葡萄糖指数（TyG-i）是一种胰岛素抵抗的生物标志物，已被证明与多种心血管和脑血管表型的不良血管结局和风险分层相关。然而，关于TyG-i作为自发性脑出血（ICH）预后标志物的数据仍然有限。目的：探讨TyG-i与ICH患者90天功能结局之间的关联。方法：对意大利三家神经科机构收治的非创伤性小血管病相关ICH成年患者进行回顾性分析。入院时计算TyG-i，公式为Ln[（空腹甘油三酯（mg/dL）×空腹血糖（mg/dL））]/2。功能结局采用改良Rankin量表（mRS）在事件发生后90天进行评估。TyG-i作为连续变量分析，并按五分位数（Q1至Q5）分类。采用多变量逻辑回归分析不良结局（mRS 4-6）的预测因素。结果：共纳入463例患者，其中197例（42.5%）在90天时出现不良结局。作为连续变量分析的TyG-i与不良预后无关。按五分位数分类的TyG-i显示与功能结局呈非线性U型关系；Q4患者的不良结局风险最低（以Q1为参照，OR 0.44，95% CI 0.22-0.87，p = 0.019）。讨论：我们发现TyG-i与ICH结局之间存在潜在的非线性关系，中间值患者的良好预后几率更高。结论：TyG-i可能是一种有前景、低成本且广泛可用的生物标志物，可能改善临床实践中的预后判断，但需要进一步的研究。

引言

自发性（非创伤性）脑出血（ICH）是一种严重的卒中亚型，具有高早期死亡率和长期残疾率，早期预后判断对于分诊、咨询和试验设计仍然具有临床重要性[1]。已确定的预后预测因素包括年龄、意识水平（如格拉斯哥昏迷量表，GCS）、血肿体积和位置以及脑室内扩展；这些要素被纳入广泛使用的严重程度评分（如ICH评分）[2]。然而，ICH仍然是一种异质性疾病，额外的、易于获取的生物标志物，能够捕捉潜在的血管脆弱性和全身病理生理学，可能有助于改善预后分层——特别是当它们与血管破裂和继发性脑损伤通路的生物学基础机制相关时[1]。从病理生理学角度看，大多数“原发性”自发性ICH源于受脑小血管病（cSVD）损伤的穿通小动脉破裂，典型的高血压性动脉硬化症和脑淀粉样血管病（CAA）。除了直接的占位效应和颅内压升高（原发性损伤）外，血肿扩大、血肿周围水肿、血脑屏障（BBB）破坏、氧化应激和神经炎症驱动继发性损伤，并影响功能恢复[1]。当代概念模型越来越多地将ICH视为潜在cSVD的急性表现，将ICH与脑微出血（CMBs）和白质高信号（WMHs）等亚临床标志物整合在一起[3]。胰岛素抵抗（IR）日益被认为是全身性血管应激源，可能通过以下趋同机制促进cSVD和易出血性微血管病：内皮功能障碍（包括一氧化氮信号受损）、慢性低度炎症、氧化应激、血管重塑和BBB损伤。最近的机制和临床综述总结了越来越多的证据，表明IR与cSVD影像学标志物（如腔隙、扩大的血管周围间隙和CMBs）相关，提示糖脂代谢紊乱可能与脑部小血管损伤有关[4]。支持这一观点的是，观察性数据表明IR与CMBs的存在相关，而CMBs是易出血性微血管病的影像学相关指标，也是未来症状性ICH风险增加的标志[5]。多条证据将TyG-i与中间血管表型联系起来，这些表型合理地桥接了IR和小血管破裂。首先，TyG-i与动脉僵硬度和亚临床动脉粥样硬化相关，这在荟萃分析和大型队列研究中得到证实[6]。动脉僵硬可促进微血管损伤和cSVD进展[7]。其次，TyG-i直接与临床队列中的总体cSVD负担和相关结局相关，强化了其对大多数原发性ICH基础的微血管病变基质的潜在相关性[8]。甘油三酯葡萄糖指数（TyG-i）是一个简单的复合指标，源于空腹甘油三酯和空腹血糖；最初被提出作为IR的替代标志物，并与高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术显示出有意义的相关性，同时因其依赖常规可用的实验室数值而适用于大规模使用[9,10]。TyG-i与多个队列中的心血管事件和卒中发生率相关，支持其作为代谢和血管风险整合标志物的作用[11]。研究TyG-i在ICH中的另一个合理解释是，早期代谢失调影响急性ICH演化和结局。应激性高血糖在ICH后常见，当量化为应激-高血糖比率（SHR；入院血糖根据慢性血糖状态（使用糖化血红蛋白HbA1c）调整）时，与自发性ICH的血肿扩大和不良结局相关[12]。由于TyG-i整合了血糖和甘油三酯（一种受IR和全身应激影响的代谢底物），它可能捕捉到入院时生物学相关的代谢状态，从而影响继发性损伤和恢复轨迹[13]。相比之下，TyG-i在ICH中的预后价值在很大程度上仍未得到充分研究。迄今为止，关于TyG-i在脑出血背景下的可用证据有限，主要来自危重患者人群，重点关注短期死亡率而非功能恢复[14,15]。此外，以往的研究未探讨TyG-i与结局之间潜在的非线性关联，也未专门评估自发性小血管病相关ICH患者。因此，我们旨在探讨TyG-i与自发性ICH患者90天功能结局（mRS）之间的关联。

材料与方法

2.1. 标准方案批准、注册与患者知情同意

所有研究程序均获得各参与中心相关机构（机构审查委员会）的批准（意大利费拉拉圣安娜医院，批准号PN 26032009-15122011，批准日期：2011年12月15日；意大利布雷西亚ASST Spedali Civili，批准号PN 4067-08052020，批准日期：2020年5月8日；意大利博洛尼亚IRCCS神经科学研究所，批准号DL 196/2003，批准日期：2015年）。已获得患者、亲属或法定代表人的书面知情同意，或由机构审查委员会豁免。

2.2. 研究人群

对意大利三家神经科机构收治的非创伤性小血管病相关ICH成年患者进行回顾性分析。主要纳入标准包括：(1) 年龄≥18岁，(2) 症状发作后24小时内入院（对于症状发作时间不明确且距离最后一次正常时间<24小时的患者），(3) 可获得基线影像学资料，(4) 可获得入院时基线常规血液检查。研究选择流程图见图1。我们排除了符合以下任何条件的患者：(1) 创伤性脑损伤，(2) 继发于大血管病变的ICH，(3) 缺血性卒中的出血性转化，(4) 继发于任何其他脑部疾病的ICH，(5) 缺少基线非增强CT影像，(6) 缺少90天功能结局，(7) 因任何适应症接受手术治疗（血肿清除、脑室外引流或其他手术治疗）的患者。

2.3. 临床变量

由经过培训的研究人员通过访谈患者和家属以及查阅病历收集以下临床数据：年龄、性别、糖尿病史、高血压史、血脂异常史、抗血栓治疗（抗血小板和抗凝治疗）以及他汀类药物治疗。入院时采用格拉斯哥昏迷量表（GCS）和美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估基线临床状态。入院后收集收缩压、空腹血糖和甘油三酯、总胆固醇、低密度和高密度脂蛋白（LDL和HDL）水平。在事件发生后90天采用改良Rankin量表（mRS）评估功能结局。随访结局通过门诊评估、病历查阅或查询国家社会保障系统（如有死亡率数据）获得。所有mRS评分者均不了解其他临床和影像学数据。医疗管理遵循美国卒中协会和欧洲卒中协会指南[1,16]。

2.4. TyG-i计算

TyG-i根据以下公式计算：Ln[空腹甘油三酯（mg/dL）×空腹血糖（mg/dL）]/2 [9]。

2.5. 影像学变量

所有患者在症状发作或最后一次已知正常时间后24小时内接受了基线非增强计算机断层扫描（NCCT）。影像采集参数未标准化，基于当地急性卒中患者NCCT采集的影像学方案。在发作后24至72小时之间进行随访NCCT扫描，或在临床恶化时提前进行。评估是否存在脑室内出血（IVH），并将ICH位置分为幕上或幕下。在幕上ICH中，我们区分了深部（丘脑或基底节）和脑叶ICH位置。使用半自动计算机辅助平面测量软件（ITK-SNAP 4.0.2或Stroke VCAR AW SERVER 3.2 est 4.6，GE HealthCare，芝加哥，IL，美国）计算ICH体积。所有影像学评分者均不了解研究的主要结局。我们测试了来自两个中心的三名影像学评分者（AM、GB、EF）之间的评分者间信度，观察到ICH体积量化、ICH位置和IVH存在性具有良好的信度（Cohen's K和ICC > 0.80）。

2.6. 统计分析

连续变量根据其参数或非参数分布（通过Shapiro-Wilk检验评估）以中位数或均数表示，并采用Mann-Whitney检验、t检验或方差分析进行比较。分类变量以n（%）汇总，并采用卡方检验进行比较。连续变量之间的相关性采用Spearman's Rho。90天不良功能结局定义为mRS 4-6，是主要结局指标，其预测因素通过二元逻辑回归进行探索，并根据已知的ICH死亡和不良功能结局预测因素（如年龄、基线ICH体积、入院GCS、幕下位置和IVH存在性）进行调整。然后根据个体数据和逻辑回归估计值计算每个受试者的不良结局预测概率，并表示为连续变量（范围0-1）。TyG-i作为连续变量分析，并按五分位数分层以探索非线性关联。进行了多项次要分析。首先，逻辑回归也考虑了糖尿病和他汀类药物治疗。其次，所有单变量分析中p<0.1的潜在混杂因素也纳入逻辑回归模型。第三，我们还调整了逻辑回归分析中的随访ICH体积，以考虑ICH扩大的发生[17]。第四，我们进行了排除糖尿病患者的敏感性分析。最后，不良预后定义为事件发生后90天的mRS 3-6。所有分析均使用SPSS V 25.0进行，统计显著性设定为p<0.05。

结果

共纳入463例受试者（中位年龄73岁，四分位距（IQR）66-81，45.8%为男性），其中197例（42.5%）在90天时出现不良结局。研究队列特征总结于表1。表2显示了良好结局（mRS 0-3）与不良结局（mRS 4-6）患者之间的比较。不良结局患者的入院TyG-i较低（中位数4.67，IQR 4.54-4.87对比4.73，IQR 4.59-4.87，p=0.031），且TyG-i与ICH严重程度指标（如入院GCS（Rho -0.010，p=0.835）和基线ICH体积（Rho 0.053，p=0.258））无关。单变量分析中观察到的TyG-i与功能结局之间的反向关联，在多变量二元逻辑回归调整潜在混杂因素后未得到证实（TyG-i每增加一个单位的比值比（OR）为0.59，95%置信区间（CI）0.26-1.37，p=0.220）。然而，当TyG-i作为分类变量按五分位数分层分析时，我们观察到TyG-i与功能结局之间存在U型关系，如表3所示，Q4患者的不良预后风险最低（OR 0.44，95% CI 0.22-0.87，p=0.019）。这些发现在考虑糖尿病、他汀类药物治疗和单变量分析中p<0.1的其他变量的次要分析中得以确认。我们还检验了TyG-i五分位数之间的线性趋势，未发现统计学显著性（p=0.106）。排除有糖尿病史的患者后，所有主要结果仍一致。图2显示了按TyG-i五分位数划分的不良结局预测概率。当不良结局定义为mRS 3-6时，同样的U型关系得到确认（不良结局平均预测概率：Q1 68%，Q2 67%，Q3 61%，Q4 54%，Q5 59%，p<0.001）。

讨论

我们分析的主要结果是，基于五分位数的方法提示入院TyG-i与ICH后90天功能结局之间存在非线性模式。具体而言，与Q1相比，Q4患者的不良结局调整后几率最低，而其余五分位数（Q2、Q3和Q5）与参考组相比无显著差异。这些发现最好被解释为探索性和假设生成性。作为连续变量分析的TyG-i与功能结局无独立关联，且未采用灵活统计方法（如限制性立方样条）进行正式的非线性检验。虽然五分位数以下接续上一段，完成翻译：

……基于五分位数的模式与非线性关系一致，但仅有Q4相对于Q1达到了统计学显著性，且未检测到五分位数间的显著线性趋势（p=0.106）。Q4而非更宽中间范围的特定显著性可能反映了基于五分位数分层的统计功效有限，而非精确的阈值效应。因此，观察到的模式应被视为一个值得进一步研究的信号，任何关于TyG-i在ICH预后中临床适用性的主张目前仍为时过早，尚需前瞻性验证。

我们结果的生物学解释仍不确定，因为TyG-i是一个整合甘油三酯和葡萄糖的复合指数，二者可能同时反映慢性代谢状态和急性应激生理。较高的TyG-i值通常被解释为胰岛素抵抗的替代指标，可能识别出血管代谢风险负担更重的患者[18]。相反，较低的TyG-i值可能反映虚弱、营养状况差或全身分解代谢[19]，这些因素与ICH后不良结局相关[20]。营养不良可能进而与感染风险增加相关，而感染是ICH患者神经功能恶化的常见决定因素和独立预后预测因子[20,21]。然而，必须承认，我们的研究并未直接测量营养状况、虚弱、炎症标志物或感染等院内并发症；因此，提出的机制解释仍属推测，并未得到我们数据集中生物学证据的直接支持。

这些发现可能与新兴证据一致，这些证据表明TyG-i与成人和儿童人群的死亡率或心血管结局呈U型关联[22,23]。先前关于TyG-i在ICH患者中意义的研究观察到，该生物标志物与包括死亡率在内的多项术后结局呈直接关系[14,15]。造成这种部分差异的因素可能包括不同环境（重症监护病房与卒中单元及普通神经科）、不同人群（接受手术与仅接受药物治疗的患者）、缺乏对不同TyG-i分层的调整（从而遗漏了非线性关联）以及先前报告仅将死亡率作为唯一结局指标。

TyG-i也可能作为一种非特异性急性期反应物，其比例增加与ICH严重程度相关。我们的数据不支持这一假设，因为我们未观察到TyG-i与ICH预后的主要已知决定因素之间存在显著关联[24]。特别是，我们未观察到该生物标志物与ICH体积之间存在显著关联。然而，这并不排除急性期成分，特别是因为空腹状态和采样时间未标准化，且慢性血糖史（HbA1c）不可用。在这方面，考虑慢性血糖暴露的应激性高血糖指标（如应激-高血糖比率）已与自发性ICH后的血肿扩大和不良结局相关，强调了在解释早期代谢生物标志物时时间和应激生理学的重要性。因此，我们的发现不应被解释为TyG-i在ICH中独立于急性代谢反应的证据。

从临床角度来看，准确的ICH预后判断仍是一个未满足的需求，而TyG-i可能有助于改善对不良结局风险患者的识别。预后评分的区分性能仍不理想，提示有必要将这些工具与ICH的其他结局生物标志物整合[25]。重要的是，我们的研究并未正式评估TyG-i相对于已确立的预后模型（例如通过比较C统计量、AUC、净重分类指数或综合判别改善）的增量预测价值。因此，任何关于TyG-i用于ICH预后临床效用的主张都应被视为过早，并需要在前瞻性研究中进行正式模型比较。

此外，如果胰岛素抵抗与ICH结局之间的关联在前瞻性研究中得到证实，胰岛素抵抗可能成为未来干预性研究的一个有趣靶点，尽管从目前的观察性数据中无法得出因果推断。

当前的预后算法主要基于临床和影像学变量，如年龄、临床严重程度、ICH大小和位置以及脑室内扩展的存在[26,27]。因此，一种基于血液的生物标志物，能够捕捉ICH自然病程的其他生物学机制，似乎可能提供额外价值并改善预后判断。TyG-i水平不应单独用于指导预后判断，建议对所有ICH患者在入院后24-48小时内给予全面的医疗支持，这与指南建议一致[1]。

我们的发现最好被解释为假设生成，提示需要进一步研究以前瞻性确认我们的观察结果，并更好地阐明潜在生物学机制。探索TyG-i是否与其他炎症和胰岛素抵抗的生物学标志物相关也可能具有意义。

应承认一些局限性。首先，我们的发现来自回顾性分析，存在选择偏倚和未测量变量混杂的可能性。其次，我们关于潜在混杂因素的数据有限，例如可能影响ICH预后的营养状况和感染等医疗并发症[21]。第三，并非所有纳入受试者都有BMI数据，这可能部分解释我们的发现。然而，这种可能性似乎不大，因为我们的数据显示良好和不良结局患者之间的BMI和肥胖率相似。此外，先前文献表明，超重或肥胖的ICH患者并未出现更差结局[28]。第四，ICH的恢复轨迹很长，在事件发生后一年内仍有改善，而我们的数据集中仅有90天结局[29]。第五，TyG-i分析的时间点是否会影响其与关键预后变量的关联及其对准确预后判断的附加价值仍有待确定。此外，TyG-i依赖于空腹甘油三酯和血糖。在急性ICH环境下，严格禁食具有挑战性。各中心的血脂/血糖采样是在入院后早期（24小时内）作为常规护理的一部分进行的，但禁食持续时间、相对于最后一次热量摄入的准确采样时间以及早期医疗干预并未以一致的方式记录。这种变异性代表了潜在的测量偏倚来源。第六，我们无法考虑早期撤除或限制治疗，这是导致自我实现预言的关键已知预后因素[30]。第七，TyG-i仅在ICH后单一时间点评估。探索其纵向变化并确定对急性ICH患者预后判断具有最高附加值的采样时间可能具有价值。第八，排除接受手术治疗的患者主要是因为这些患者由神经外科管理，因此其临床和影像学数据无法被我们的研究团队获取。因此，我们无法可靠地将这些病例纳入我们的数据库和后续分析。这种方法增加了队列的同质性，但限制了向更严重或手术治疗的病例的推广性。我们承认，这一方法选择可能限制了我们发现的推广性，并引入了潜在的选择偏倚，包括碰撞偏倚效应，通过优先选择较轻的病例来富集研究队列。最后，探索ICH病因相关的TyG-I预后作用差异，并开发更复杂和全面的统计方法来检验非线性关联（即限制性立方样条）可能具有意义。

结论

TyG-i可能是一种有前景的与ICH结局相关的生物标志物，中间水平患者的良好功能结局几率最高。我们的发现最好被解释为假设生成，需要进一步研究以前瞻性验证我们在更大队列中的观察结果，并更好地阐明潜在生物学机制。

作者贡献：概念化，A.M.、G.B.（Giovanni Baronchelli）和F.B.；方法论，A.M.、G.B.（Giovanni Baronchelli）和F.B.；软件，A.M.、G.B.（Giovanni Baronchelli）和F.B.；验证，A.M.、G.B.（Giovanni Baronchelli）和F.B.；形式分析，A.M.、G.B.（Giovanni Baronchelli）和F.B.；调查，A.M.、G.B.（Giovanni Baronchelli）和F.B.；资源，A.M.、G.B.（Giovanni Baronchelli）和F.B.；数据管理，M.T.、G.U.、S.F.、M.S.、C.T.、I.G.、G.B.（Giorgio Busto）、E.F.、I.C.、M.L.和A.Z.；初稿撰写，A.M.、G.B.（Giovanni Baronchelli）和F.B.；审阅与编辑，M.T.、G.U.、S.F.、M.S.、C.T.、I.G.、G.B.（Giorgio Busto）、E.F.、I.C.、M.L.和A.Z.；可视化，A.M.、G.B.（Giovanni Baronchelli）和F.B.；监督，A.P.（Andrea Pilotto）和A.P.（Alessandro Padovani）；项目管理，A.M.、G.B.（Giovanni Baronchelli）和F.B.；资金获取，A.P.（Andrea Pilotto）和A.P.（Alessandro Padovani）。所有作者均已阅读并同意发表的手稿版本。

资助：本研究未获得外部资助。

机构审查委员会声明：所有研究程序均获得各参与中心相关机构（机构审查委员会）的批准（意大利费拉拉圣安娜医院，批准号PN 26032009-15122011，批准日期：2011年12月15日；意大利布雷西亚ASST Spedali Civili，批准号PN 4067-08052020，批准日期：2020年5月8日；意大利博洛尼亚IRCCS神经科学研究所，批准号DL 196/2003，批准日期：2015年）。

知情同意声明：已获得所有参与研究受试者的知情同意。

数据可用性声明：由于隐私和伦理限制，访问数据集的请求可能需发送至通讯作者。

利益冲突声明：作者声明无利益冲突。

缩写：BBB：血脑屏障；BMI：身体质量指数；CAA：脑淀粉样血管病；CMBs：脑微出血；cSVD：脑小血管病；CI：置信区间；GCS：格拉斯哥昏迷量表；HbA1c：糖化血红蛋白；HDL：高密度脂蛋白；ICH：脑出血；IR：胰岛素抵抗；IQR：四分位距；IVH：脑室内出血；LDL：低密度脂蛋白；mRS：改良Rankin量表；NCCT：非增强计算机断层扫描；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；OR：比值比；SBP：收缩压；SHR：应激-高血糖比率；TyG-i：甘油三酯葡萄糖指数；WMH：白质高信号。

参考文献（略，仅保留引用标记）

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