存在基线残疾的大血管闭塞中风患者接受血管内取栓术治疗研究 - 心脑血管

摘要

背景大约三分之一的急性缺血性中风(AIS)患者在发病前已存在基础残疾。这些患者在AIS的血管内取栓术(EVT)临床试验中大多被排除在外，目前关于EVT在此类患者中的安全性和有效性研究仍不明确。

方法我们查询了2014年12月1日至2023年10月31日期间前瞻性维护的AIS患者登记数据库，识别所有接受EVT治疗的患者。根据患者基线改良Rankin量表(mRS)评分将患者分为两组：有基础残疾(mRS 2-5)和无基础残疾(mRS 0-1)。使用χ²检验对分类变量、Wilcoxon秩和检验对连续变量进行单变量分析，比较两组间的人口统计学差异。采用广义logistic和线性回归模型进行多变量分析，比较两组间的结果。

结果在总共1489名患者中，367名(24.6%)存在基础残疾。有基础残疾的患者年龄更大(79.6岁对67.7岁，P<0.001)，女性比例更高(65.7%对45.9%，P<0.001)，中风风险因素发生率更高。与健康状况更好的患者相比，有基础残疾的患者EVT术后恢复至基线水平的几率更高(90天ΔmRS≤0：OR 2.83，P<0.001)以及90天ΔmRS≤1(OR 2.94，P<0.001)。症状性颅内出血或90天死亡率没有相对调整后的增加。

结论 EVT在有基础残疾的患者中似乎是安全有效的，通常与90天内恢复至发病前功能状态相关。

中风
取栓术

本研究的贡献

本研究是有史以来规模最大的观察性研究，比较了有无基础残疾患者接受取栓术的情况，将已发表文献中接受取栓术的有基础残疾中风患者总数扩大了约35%。包括前循环和后循环闭塞，我们表明有基础残疾的患者与健康状况更好的患者相比，无论是在主要分析(mRS 0-1对2-5)还是亚组分析(mRS 0-2对3-4)中，都同样甚至更有可能恢复至基线(按改良Rankin量表(mRS)评分)。

本研究对研究、实践或政策的潜在影响

目前的多中心研究(如TESTED)开始研究前循环梗死且基线mRS评分为3-4分的患者。然而，我们的结果支持需要进一步开展包括残疾程度更严重和/或后循环梗死患者的临床试验。

引言

大约四分之一的美国成年人存在残疾，与非残疾人群相比，残疾美国人的神经血管风险因素(肥胖、心脏病、糖尿病、吸烟等)发生率更高¹。这些人群更容易受到急性缺血性中风(AIS)的影响，约三分之一的AIS患者在发病前已存在基础残疾²。尽管在AIS人群中存在基础残疾的患者比例过高，但此类患者在AIS溶栓和血管内取栓术(EVT)治疗的临床试验中大多被排除在外^{3 4}。

早期EVT试验可能旨在通过将研究人群限制为基线健康状况较好的中风患者，来增加同质性，并减少纳入有基础残疾患者所带来的异质性，通常以改良Rankin量表(mRS)评分≥2来确定⁴。然而，随着该领域的发展，研究人群必须反映临床人群，其中许多人基线时已有残疾。衡量残疾的标准仍然是一个讨论点，因为很难用单一指标标准化残疾的多个方面和病因，并考虑评估和治疗中的偏见(如家长式作风、无效偏见、脆弱性偏见、灾难性偏见等)，这往往导致mRS成为默认衡量标准⁴。mRS作为卒中前和卒中后衡量标准的缺陷和局限性，特别是在有基础残疾的人群中，已被他人充分回顾^{4 5}，但仍是该主题观察性研究中的标准结果衡量指标⁵。

在确立EVT作为大血管闭塞(LVO)有效治疗方法的HERMES(高度有效再灌注在多个血管内卒中试验中的评估)合作的七项随机对照试验中，只有MR CLEAN(荷兰急性缺血性中风血管内治疗多中心随机临床试验)允许纳入有卒中前残疾的患者，定义为基线mRS评分≥2⁶。在HERMES汇总分析的199名基线mRS评分为1-2分的患者中，加上三项观察性研究，数据表明，与单纯药物治疗相比，对有基础残疾的AIS患者进行EVT治疗是有利的，恢复至卒中前基线水平的几率更高^{5 6}。然而，鉴于缺乏专门针对有卒中前残疾的AIS患者EVT安全性和有效性研究的随机对照试验，目前的欧洲卒中组织和美国心脏协会(AHA)指南并未提供强有力的建议，而是指出效益不确定，并建议在可能增加死亡率和降低神经功能改善的情况下谨慎选择患者^{3 7}。

目前，这种AIS患者的脆弱亚群面临着健康和治疗差异，他们通常比一般AIS人群年龄更大、病情更重，并因AIS而遭受更高的死亡率、住院率和费用^{2 4}。越来越多的文献比较了有无基础残疾的AIS患者接受LVO治疗的EVT，表明其有益处，但不确定性仍然存在⁵。我们呈现了迄今为止规模最大的观察性研究，调查了这一患者群体中EVT的安全性和有效性。

方法

研究设计、地点和参与者

在这项单中心回顾性队列研究中，我们查询了美国纽约市一家三级医疗中心前瞻性维护的AIS病例数据库，以识别2014年12月1日至2023年10月31日期间所有接受EVT治疗的患者。纳入标准包括：LVO患者(定义为颈内动脉末端、大脑中动脉M1段或M2段、近端大脑前动脉或大脑后动脉或基底动脉闭塞)，症状发作后24小时内就诊，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥6，阿尔伯塔卒中项目早期CT评分(ASPECTS)≥6。患者被分为两组：无基础残疾患者(mRS 0-1)和有基础残疾患者(mRS≥2)。主要结局是ΔmRS，定义为90天mRS评分与基线mRS评分之间的绝对差值。感兴趣的次要结局包括卒中后90天的行动功能状态(mRS 0-3)、根据欧洲急性卒中协作研究(ECASS)III分类的症状性颅内出血(sICH)发生率，以及90天死亡率。感兴趣的协变量包括年龄、性别、中风风险因素、入院NIHSS评分、ASPECTS和静脉溶栓(IVT)的使用。基线mRS由现场神经科团队根据患者、家属、医疗提供者或病历记录的可用证据进行评定。任何不确定性都通过神经科和神经血管内团队之间的跨学科讨论澄清。闭塞部位由神经介入医生和神经放射医生根据EVT前CT血管造影的回顾确定。

研究治疗和干预

从总共4382名AIS患者中，确定了1583名接受EVT治疗的患者。其中94名患者缺少基线mRS数据，剩下1489名患者用于研究分析。所有患者均使用批准的设备接受EVT，并按照标准护理接受EVT后医疗管理和卒中护理。通过追踪EVT后头部CT上的sICH发生情况和90天死亡率来评估安全性。90天mRS和死亡率在90天面对面或视频随访时确定。

统计分析

使用χ²检验对分类变量、Wilcoxon秩和检验对连续变量进行单变量分析，以比较两组间的人口统计学和合并症。广义logistic回归模型用于多变量分析，比较有和无基础残疾患者之间的序数主要结局(90天ΔmRS≤0和≤1)、安全性结局(sICH和90天死亡率)以及成功再通情况。

亚组分析

虽然主要分析比较了有(mRS≥2)和无(mRS 0-1)基础残疾的患者，但我们还进行了单独的亚组分析，比较了中重度基础残疾患者(mRS 3-4)与轻度或无基础残疾患者(mRS 0-2)，以使我们的队列与过去和正在进行的以这种方式按mRS评分分类参与者的研究保持一致。在另外两个亚组中，还分别对前循环和后循环闭塞以及按年龄组(<65岁、65-79岁和80+岁)进行了结局的单独分析。根据需要进行χ²和Wilcoxon秩和检验，以比较这两个亚组间的人口统计学。主要结局指标为ΔmRS≤0和ΔmRS≤1。多变量logistic回归模型针对年龄、性别、中风风险因素、入院NIHSS评分和ASPECTS进行了调整。

结果

在1489名患者中，367名(24.6%)存在基础残疾(表1)。该组的特点是平均年龄较高(79.6岁对67.7岁，P<0.001)，女性比例较高(65.7%对45.9%，P<0.001)，以及多种中风风险因素发生率增加，如高血压(88.0%对73.3%，P<0.001)、心房颤动(49.6%对32.0%，P<0.001)、糖尿病(42.5%对31.8%，P<0.001)、高脂血症(55.8%对43.9%，P<0.001)和冠心病或既往心肌梗死(35.0%对23.6%，P<0.001)。他们就诊时基线NIHSS评分略高(17.5对15.0，P<0.001)，CT影像上ASPECTS有小幅但统计学显著的增加(8.9对8.7，P=0.004)。有基础残疾的患者接受IVT的可能性较低(27.0%对33.9%，P=0.02)，对于接受溶栓干预的患者，从最后已知正常到IVT的时间更长(145分钟对128分钟，P=0.01)。CT血管造影上闭塞位置无统计学显著差异(P=0.48)。尽管IVT使用和基线合并症存在差异，但两组间首过效应(基础残疾患者38.0%对33.1%，P=0.09)以及使用脑梗死溶栓评分2b或3的成功再通率(90.8%对87.8%，P=0.12)无差异。

表1 按基线改良Rankin量表(mRS)评分分层的急性缺血性中风患者基线特征

在总人群中，72.5%有90天随访数据，其中26.7%在90天随访时已死亡(见在线补充表1)。ΔmRS存在统计学显著差异，与无基础残疾的患者相比，有基础残疾的患者达到90天ΔmRS≤0的比例更高(17.8%对9.2%，P<0.001)和90天ΔmRS≤1(33.7%对22.8%，P=0.001)(图1)。评估ΔmRS变化为2(P=0.25)和3(P=0.97)时，两组间无统计学差异，但注意变化为4时存在差异(P=0.04)，这可能是由于健康亚组起始mRS评分较低，导致数学上ΔmRS更大。两组间sICH发生率无差异(P=0.73)，但在未调整模型中，有基础残疾组的90天死亡率是基线mRS 0-1组的两倍(28.6%对14.8%，P<0.001)。

图1 按基础残疾分层的90天改良Rankin量表(mRS)评分变化(即90天mRS减去基线mRS)分布

然而，在针对表1中描述的人口统计学和卒中特征进行调整后，两组间sICH(OR 0.89，P=0.77)或90天死亡率(OR 1.43，P=0.12)无显著差异(表2)。与健康状况更好的患者相比，有基础残疾的患者EVT术后恢复至基线水平的几率更高(即90天ΔmRS≤0：OR 2.83，P<0.001；以及90天ΔmRS≤1：OR 2.94，P<0.001)。

表2 血管内取栓术后结局指标的单变量和多变量分析

在亚组分析中，将队列细分为基线mRS 3-4对0-2，平均年龄(80.7对67.9岁，P<0.001)、女性占主导地位(70.2%对47.3%，P<0.001)、平均入院NIHSS评分(17.7对15.2，P<0.001)和中风风险因素在残疾程度更高的亚组中仍然统计学显著更高，尽管与主要分析不同的是，IVT使用率(27.6%对33.4%，P=0.10)以及最后已知正常到IVT的时间(P=0.26)无统计学差异。闭塞部位(P=0.28)或术后sICH(P=0.99)无显著差异。多变量回归模型显示，与mRS评分为0-2的患者相比，mRS评分为3-4的患者ΔmRS≤0的关联增加(P=0.003)。ΔmRS≤1也存在类似的正向关联(P=0.01)。

在前循环闭塞(OR 1.78，95% CI 1.02至2.45，P=0.04和OR 2.55，95% CI 1.245至3.23，P=0.01，分别)和后循环闭塞(OR 2.34，95% CI 1.56至3.12，P=0.01和OR 3.12，95% CI 2.01至4.45，P=0.003，分别)中，残疾患者90天ΔmRS≤0和≤1的几率均更高(见在线补充表2)。在这些调整后的亚组分析中，有基础残疾患者的sICH和90天死亡率几率在统计学上更高，与总人群的结果相反。

当按年龄组(<65岁、65-79岁和>80岁)细分人群时，也观察到类似趋势。除<65岁年龄组中90天ΔmRS≤0(OR 1.12，95% CI 0.89至1.45，P=0.10)外，每个年龄亚组中，与无残疾患者相比，有基础残疾患者的90天ΔmRS≤0和≤1的几率在统计学上更高(见在线补充表2)。有基础残疾患者的sICH和90天死亡率几率在每个年龄亚组中在统计学上更高，<65岁年龄组的90天死亡率除外(OR 1.34，95% CI 1.02至1.78，P=0.06)，这与总人群的汇总分析相反。

讨论

我们表明，尽管基线mRS、合并症和IVT使用存在差异，但有基础残疾的AIS患者可能从EVT中受益，而不会增加调整后的sICH或90天死亡风险。使用累积残疾(通过ΔmRS衡量)，我们的结果表明，与无基础缺陷的患者相比，有基础残疾的患者EVT后实际上可能有更高几率恢复至基线mRS。本研究构成了迄今为止关于有基础残疾AIS患者EVT安全性和有效性的最大观察性分析，当添加到最近关于有无基础残疾患者EVT的综述中总结的先前工作时⁵，将已发表观察性研究中接受EVT的残疾患者总数扩大了约35%^{5 9}。

我们的队列反映了一个年龄更大、以女性为主、神经血管风险因素和发病前残疾发生率更高的人群，与其他研究一致^{5 9 10}。该组在就诊时也有更高的入院NIHSS评分，可能反映了其潜在的更差功能状态，与其他研究一致^{5 10}。IVT在无基础残疾患者中更常见且给予更快(~17分钟更快)，这与AHA关于该主题的科学声明一致，该声明记录了有基础残疾的AIS患者接受溶栓治疗的可能性较低且速度较慢¹¹。建议造成这种护理差异的几个促成因素包括：残疾患者表达或认可新缺陷的能力降低、护理人员或急救人员识别新缺陷的困难、医疗保健提供者的感知偏见，以及关于有基础残疾患者EVT和IVT的研究数据匮乏^{5 11}。这些相同因素可能适用于我们的研究人群，并导致我们队列中看到的IVT差异。

尽管人口统计学特征和IVT指标存在差异，但患者的基线mRS评分与EVT后恢复至基线(即90天ΔmRS<0)密切相关，这表明有LVO的AIS患者如果有基础残疾，比无发病前残疾的患者更有可能恢复至其基线mRS。解释这些发现时的一些重要考虑因素是，mRS用于发病前残疾的验证不如其作为卒中后功能结局衡量指标的验证¹²，并且从mRS 0到1或从2到更高分数的过渡不是线性过程，而是包括每个mRS水平内功能的显著变异性^{12 13}。需要日常生活活动协助的患者将具有相同的mRS 3分，尽管病因不同，但会带来不同的风险和预后(例如，认知障碍vs既往卒中残留缺陷vs可能通过未来手术或物理治疗改善的关节炎等)。使用不考虑导致残疾的损害的残疾评分(mRS)限制了其作为衡量标准的效用，特别是当用作确定哪些有基础残疾的患者适合接受IVT或EVT的手段时。作为卒中后衡量指标，粗略恢复至基线mRS也不一定意味着患者恢复到其精细的卒中前功能和认知基线，因为每个mRS评分内存在显著变异性。尽管研究表明可能有益，但仍存在针对有基础残疾患者不提供IVT或EVT的选择偏见，并因提供者和患者对自己卒中前后生活质量的感知差异而加剧⁴。鉴于这些不确定性，提供者通常依靠患者和家属来指导关于生活质量和效用的讨论，当提供干预措施时。这些讨论有必要进行本研究，以及更大的登记库和试验，以更好地了解有基础残疾患者EVT的风险和益处，使所有相关方能够做出知情决定。

虽然我们发现EVT更可能使有LVO AIS和发病前残疾的患者保持在或接近其基线mRS(90天ΔmRS≤1)，但这一发现并非其他类似研究共有⁵。一些研究发现，基础残疾导致不良结局的可能性增加^{14 15}和更高的死亡率^{10 15}，而其他研究指出与无基础残疾的患者相比，结局无差异或至少没有降低有利结局的可能性^{10 16–18}，还有一些研究指出，与无基础残疾的患者相比，有基础残疾的患者累积残疾的可能性增加¹⁸。值得注意的是，我们在多中心TRACK(TREVO支架取栓器急性卒中)登记库的事后分析中也报告了有发病前残疾的患者恢复至基线mRS的调整后几率增加，该登记库总共包括53名有基础残疾和前循环LVO的患者⁹。与TRACK研究相比，我们的分析基于更大的患者队列，并且我们还包括了后循环中的闭塞。虽然我们按闭塞位置(前循环或后循环)进行的亚组分析显示，有基础残疾的患者在两个卒中位置恢复至基线mRS的几率更高，但这两个亚组中这些患者的sICH和90天死亡率在调整协变量后更高(见在线补充表2)。当在我们的主要分析中将两组合并到总人群中时，有基础残疾患者更差结局的这一统计学显著增加消失了，这表明我们的亚组没有足够的统计效力来进一步研究这一点。潜在的恶化安全措施的"掩盖"或"平均化"都需要通过更大规模的研究来澄清。我们按年龄进行的亚组分析也是如此，在较老的亚组中具有统计学意义的安全结局可能在总人群中被<65岁患者所掩盖(见在线补充表2)。尽管如此，与健康状况更好的患者相比，残疾患者恢复至基线mRS的几率增加在所有亚组中都有所体现——除<65岁年龄组外，该组90天ΔmRS≤1的几率仍然更高——表明一旦风险得到更好澄清，可能会有获益。

部分由于我们分析的回顾性性质，以及依赖于面对面或视频随访而我们的去标识化登记库中不可用电话随访，我们的队列经历了27.5%的失访。这与一些研究相当，但比该主题的其他研究高出约15%，限制了我们结果的可推广性⁵。本分析的回顾性和观察性性质，以及关于每位患者基础残疾先前原因的可用数据有限，这些可能影响了对IVT和EVT的临床决策，也可能导致选择偏见。

在分析中纳入ASPECTS以放射学方式解释可能的卒中大小和进展差异，尽管值得注意的是，我们的队列包括不仅限于MCA梗死的闭塞，而ASPECTS最适用于MCA梗死。虽然ASPECTS存在统计学显著的净差异0.2，但该差异的临床意义似乎不太可能表明两组间卒中进展存在巨大差异，这与Regenhardt等人之前的工作一致，他们在对类似队列的分析中显示梗死体积与基线mRS之间无显著相关性¹⁰。其他工作还表明，虽然90天mRS解释了某些生活质量(QOL)指标差异>50%的方差，但mRS与QOL之间的关系在每个mRS水平内一致性有限，特别是在mRS 4-5的患者中¹⁹。效用加权mRS和其他结局量表如Barthel指数可能更好地捕捉该研究人群中治疗效果，应在未来工作中评估^{5 13}。

总体而言，令人欣慰的是，我们的队列与其他类似工作相似，尽管当前文献因患者选择和结局测量的显著异质性而受到限制⁵。然而，我们确实发现，无论这种不确定性如何，EVT在有基础残疾的患者中似乎是安全有效的，通常将患者减少至90天的发病前功能状态。这一在当前文献中相对独特的发现，加上所分析队列的规模，应进一步支持多中心临床试验和登记库，如正在进行的TESTED(对存在基础残疾的卒中患者进行血管内干预治疗)前瞻性队列研究，该研究正在评估EVT对有中重度卒中前功能残疾(mRS 3-4)的LVO患者的疗效²⁰。我们亚组分析的结果表明，与基线mRS 0-2的患者相比，基线mRS 3-4的患者EVT后更有可能恢复至基线，预示着需要通过此类多中心研究来确认的益处，并强调需要继续研究EVT在传统上研究不足且易受伤害的卒中人群(遭受基础残疾)中的作用。

数据可用性声明

数据可根据合理请求获得。数据可根据合理请求和IRB批准获得。

伦理声明

患者出版同意

不适用。

伦理批准

去标识化数据的回顾性分析和汇总结果报告已获得机构审查委员会豁免同意。

参考文献

Centers for Disease Control and Prevention. Disability impacts all of us - disability and health promotion. 2023.
Ganesh A, Luengo-Fernandez R, Pendlebury ST, et al. Long-Term Consequences of Worsened Poststroke Status in Patients With Premorbid Disability. Stroke 2018;49:2430–6.
Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2019;50:e344–418.
Young MJ, Regenhardt RW, Leslie-Mazwi TM, et al. Disabling stroke in persons already with a disability: Ethical dimensions and directives. Neurology 2020;94:306–10.
Wechsler PM, Leslie-Mazwi T, Mistry EA. Endovascular Thrombectomy in Patients With Preexisting Disability: A Review. SVIN 2024;4:e001326.
McDonough RV, Ospel JM, Majoie CBLM, et al. Clinical outcome of patients with mild pre-stroke morbidity following endovascular treatment: a HERMES substudy. J Neurointerv Surg 2023;15:214–20.
Turc G, Bhogal P, Fischer U, et al. European Stroke Organisation (ESO) - European Society for Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT) Guidelines on Mechanical Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke. J NeuroIntervent Surg 2023;15:e8.
Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008;359:1317–29.
de Havenon A, Castonguay A, Nogueira R, et al. Prestroke Disability and Outcome After Thrombectomy for Emergent Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Stroke. Neurology 2021;97:e1914–9.
Regenhardt RW, Young MJ, Etherton MR, et al. Toward a more inclusive paradigm: thrombectomy for stroke patients with pre-existing disabilities. J Neurointerv Surg 2021;13:865–8.
Ganesh A, Fraser JF, Gordon Perue GL, et al. Endovascular Treatment and Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke in Patients With Premorbid Disability or Dementia: A Scientific Statement From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2022;53:e204–17.
Bruno A, Switzer JA, Durkalski VL, et al. Is a Prestroke Modified Rankin Scale Sensible? Int J Stroke 2011;6:414–5.
Rebchuk AD, O'Neill ZR, Szefer EK, et al. Health Utility Weighting of the Modified Rankin Scale: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open 2020;3:e203767.
Leker RR, Gavriliuc P, Yaghmour NE, et al. Increased Risk for Unfavorable Outcome in Patients with Pre-Existing Disability Undergoing Endovascular Therapy. J Stroke Cerebrovasc Dis 2018;27:92–6.
Florent EG, Barbara C, Marc F, et al. Clinical Outcomes and Safety of Mechanical Thrombectomy for Acute Ischaemic Stroke in Patients with Pre-Existing Dependency. J Stroke Cerebrovasc Dis 2021;30:105848.
Goldhoorn R-JB, Verhagen M, Dippel DWJ, et al. Safety and Outcome of Endovascular Treatment in Prestroke-Dependent Patients. Stroke 2018;49:2406–14.
Salwi S, Cutting S, Salgado AD, et al. Mechanical Thrombectomy in Patients With Ischemic Stroke With Prestroke Disability. Stroke 2020;51:1539–45.
Larsson A, Karlsson C, Rentzos A, et al. Do patients with large vessel occlusion ischemic stroke harboring prestroke disability benefit from thrombectomy? J Neurol 2020;267:2667–74.
Askew RL, Capo-Lugo CE, Sangha R, et al. Trade-Offs in Quality-of-Life Assessment Between the Modified Rankin Scale and Neuro-QoL Measures. Value Health 2020;23:1366–72.
ClinicalTrials.gov. Treatment with Endovascular intervention for Stroke Patients with Existing Disability (TESTED). 2023.

脚注

社交媒体 Christopher Paul Kellner, X @chriskellnerMD, Reade Andrew De Leacy, X @rdeleacymd, Shahram Majidi, X @Majidishahram
贡献者 SP, AM, LR, DG, PR, 和 AH 贡献了数据收集。AM, CPK, RADL, JTF, JM, 和 SM 贡献了研究构思和设计。SP, AM, LR, 和 SM 贡献了分析。所有作者都贡献了解释。SP 和 AM 贡献了稿件准备，所有作者都贡献了修改。SM 是担保人。
资金作者未声明本研究从公共、商业或非营利部门的任何资助机构获得特定拨款。
竞争利益无声明。
来源和同行评审未委托；外部同行评审。
补充材料本内容由作者提供。未经BMJ出版集团有限公司(BMJ)审核，可能未经同行评审。讨论的任何观点或建议仅属作者，未经BMJ认可。BMJ不承担因依赖内容而产生的任何责任。如内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药物名称和剂量)，并对翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏不承担责任。

【全文结束】