苏珊·詹森（Suzanne Jansen），理学硕士，药学博士，ICON公司专家指出，早期临床试验的成功取决于灵活、简洁的制剂策略，这些策略需支持广泛剂量范围、匹配安慰剂以及确保产品稳定性。
在整个产品生命周期中，制剂方案持续优化完善，从基础配方逐步发展为复杂体系。早期临床开发的核心挑战在于制造符合药品生产质量管理规范（GMP）的药物产品，使其与临床试验设计精准匹配。由于对人类剂量、安全性特征及药理效应认知有限，首次人体试验面临显著挑战。临床药理学家与医学专家基于药物活性成分特性确定剂量范围并选择最佳给药途径后，化学、制造与控制（CMC）团队负责将临床需求转化为适宜的药物产品配方。
早期药物产品配方的关键标准
确保早期临床试验配方开发成功需考量四大核心标准：
- 剂量适应性
- 耐受性/适口性
- 匹配安慰剂
- 开发效率
基于这些标准，配方策略必须满足首次人体（FIH）研究的特殊需求，特别是剂量灵活性要求。
FIH试验中剂量灵活性的关键价值
早期临床试验的药物产品设计旨在将药物活性成分准确给予受试者。FIH试验需支持大幅剂量跨度，因试验过程中每次剂量递增会议后剂量通常逐步提升。依据临床设计，剂量可能从数毫克增至逾一克，导致起始剂量与最终队列间存在10至100倍的潜在增幅。因此，给药剂量的灵活性对适应此类变异性至关重要。
随着临床开发深入及目标剂量明确化，剂量灵活性需求相应降低。此时应简化配方工作以节约开发成本与时间。
剂型选择的科学依据
鉴于早期试验所需的宽泛剂量范围，剂型选择尤为关键。早期临床试验的固体剂型通常采用胶囊或瓶装粉末配方，相较片剂其开发要求更低。
为适应剂量变化，配方必须支持灵活剂量单位。初期需低剂量单位，随试验推进则需高剂量单位。固定强度胶囊或片剂要求全程提供多规格产品；仅依赖低剂量单位虽具灵活性，却可能使受试者在高剂量阶段需服用15-20粒胶囊，显著增加负担。
胶囊填充内容可包括：
- 纯药物活性成分
- 粉末混合物
- 半固体
除非药物特性需添加辅料，否则优先选用纯药物活性成分胶囊。辅料可优化药物溶解与吸收性能。
非所有药物活性成分均适用胶囊给药，此时需考虑液体配方。若药物需液态给药但在水环境中不稳定，瓶装粉末可作为理想替代方案。该剂型兼具固体制剂优势，尤其在稳定性与剂量调整方面。使用前需由临床或药房人员重新配制，过程应简便无需专用设备，最终形成澄清溶液或均质悬浮液以确保精准给药。若所需剂量低于瓶内总量，可用口服注射器给予部分溶液。
液体药物通过体积调整或稀释实现更高剂量适应性。调整时溶液不直接取自原瓶，而采用注射器给药。为验证与注射器的兼容性，需进行专项评估，尤其低浓度药物易受处理材料吸附影响。
口服液体载体选择包括：
- 水（适口性最佳）
- 环糊精基溶液（提升溶解度）
- 聚乙二醇（PEG）基稀释剂（适口性较差，必要时使用）
盲法研究中的安慰剂设计
除活性配方外，安慰剂设计对维护试验完整性至关重要，尤其在盲法研究中。早期临床试验常需安慰剂对照设计，要求开发高度匹配的安慰剂配方。口服固体制剂的安慰剂胶囊可完全仿制活性胶囊。单一辅料填充重量的安慰剂胶囊能匹配所有活性强度规格，既消除分剂量批次需求，又简化生产流程，同时确保盲法效果。
胶囊在盲法实施中具独特优势：胶囊壳遮蔽内容物，防止临床人员与受试者目视辨识。当药物本身有色时，应采用不透明彩色胶囊防止揭盲。胶囊封装也规避了味道识别风险。
液体配方则需更复杂的盲法策略。鉴于早期难以预判药物味道特征，可在给予药物前使用薄荷条或薄荷漱口水掩盖味道，此法有效降低味觉感知且不改动配方本身。
为维持外观盲法，给药瓶或注射器可用不透明箔纸包裹，阻断对液体颜色与透明度的目视判断。这种简便方法在不变更配方前提下有效支持盲法实施。
支持剂量灵活性的稳定性验证
选定活性配方及匹配安慰剂后，必须开展稳定性研究，确保产品从生产至临床试验结束全程保持质量。为保障全程剂量灵活性，需验证药物产品各强度与浓度的稳定性，或采用括号法策略。例如，胶囊中使用纯药物活性成分时，仅需最低与最高强度的稳定性数据即可合理覆盖完整剂量范围，在最小化测试量的同时最大化灵活性。活性胶囊的稳定性数据还可用于确定安慰剂保质期，减少对安慰剂的测试需求。
早期临床试验所用配方通常针对首次人体研究的给药需求定制，可能不适用于后期明确给药方案的阶段。此时宜采用简化配方以降低开发成本与时间，且无需全面稳定性研究。早期开发阶段，在预期储存条件下的基础稳定性测试通常已足够。
随着临床推进，加速条件下的额外稳定性研究对满足监管要求日益重要。若配方拟用于后期试验，建议建立包含加速测试的长期稳定性计划，以保障配方稳健性并支持持续开发。
药物活性成分的稳定性研究可规划中长期周期，因其较终产品更不易发生显著变化——终产品常随配方策略优化而调整。然而，并非所有研究性产品都能进入后期临床阶段，因此必须在大规模生产与全面测试投入间审慎权衡项目中止风险。
优化配方策略实现临床成功
早期临床试验的配方开发需在灵活性、简洁性与法规合规性间取得战略平衡。精心选择剂型、周密设计安慰剂、定制契合试验目标的稳定性方案，既能保障数据可靠性，又可避免过度复杂化。鉴于大量研究性产品止步早期阶段，战略规划对优化资源分配与维护临床结果完整性尤为关键。最终，科学设计的配方策略将为药物成功开发奠定坚实基础，并有力支撑向后期临床阶段的顺利过渡。
参考文献
- 欧洲药品管理局(EMA)。2014年4月16日欧洲议会和理事会关于人类用药临床试验的法规(EU)第536/2014号，并废除指令2001/20/EC（具有欧洲经济区相关性的文本）。访问日期：2025年12月3日。
- Shen, J; Swift, B; Mamelok, R; 等。首次人体试验的设计和实施考虑。《临床转化科学》。2019;12(1):6-19。
- 欧洲药品管理局(EMA)。关于根据2014年法规(EU)第536/2014号第63(1)条第二段针对人类使用研究性药品的良好生产规范的详细委员会指南。访问日期：2025年12月3日。
- van Hoogdalem, E; van Iersel, M; Winter, E; 等。基于药理学的基于规则的自适应剂量递增在首次人体研究中的应用。《临床药理学与治疗学》。2021;109(5):1326-1333。
- Chiang, C; Tang, S; Boonstra, J; 等。使用简单且非溶解基质开发临时制剂配方用于首次人体临床研究。《国际药学杂志》。2024;653:123868
- 欧洲制药工业协会联合会(EFPIA)。临床试验设计中的创新：临床试验设计领域综述。访问日期：2025年12月3日。
- Ohnmnacht, C; Jansen, S. 稳定性研究中评估了什么？《TheMedicineMaker.com》。2025年8月15日。
- 欧洲药品管理局(EMA)。关于临床试验中研究性药品的化学和制药质量文件要求指南。访问日期：2025年12月3日。
- 人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)。Q1A (R2) 新药物物质和产品的稳定性测试。访问日期：2025年12月3日。
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