病史介绍：一位35岁的非裔美国女性因被诊断为严重多支冠状动脉疾病(CAD)而被转诊至我院进行综合心血管评估。
既往病史：该患者有控制良好的原发性高血压、注意力缺陷多动障碍和轻度间歇性哮喘病史。她无糖尿病，一生从未吸烟，体重指数为24.3 kg/m²。她的父亲在60岁出头时经历过心肌梗死，母亲有心脏心律失常病史。
初步评估与诊断：2021年，她因胸痛发作接受了初步心脏评估。当时的压力超声心动图显示15 METs和预测最大心率的99%，峰值运动时血压和心率反应正常，无室壁运动异常。心电图部分显示非特异性基线ST-T波改变和峰值运动时轻度ST段压低。尽管有这些发现，她的总体缺血风险被认为较低。初步评估后，患者近1年保持无症状，期间她转职为一名空乘人员。
2023年，她因左侧胸痛放射至左肩和颈部而就诊急诊科。系列心电图和心脏生物标志物检查结果均正常，计算机断层扫描肺动脉造影排除了肺栓塞，且未见冠状动脉钙化。随后她被转诊进行门诊心脏病学咨询，怀疑为微血管冠状动脉疾病或冠状动脉痉挛。进一步检查包括冠状动脉造影（图1），结果显示严重的多支冠状动脉疾病，包括远端左前降支(LAD)和第一钝缘支(OM1)的慢性完全闭塞(CTOs)，左回旋支近端严重狭窄，以及LAD和右冠状动脉弥漫性中度病变。
经胸超声心动图和心脏磁共振成像显示射血分数为55%至60%，无显著瓣膜功能障碍。然而，心脏磁共振成像显示远端LAD区域存在不可逆心肌，与先前的缺血性损伤一致，而剩余心肌无纤维化。
额外检查显示抗核抗体阴性。她的血脂谱显示总胆固醇178 mg/dL，计算低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)62 mg/dL，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)103 mg/dL，甘油三酯63 mg/dL。她的高敏C反应蛋白(hsCRP)升高至11.2 mg/L，脂蛋白(a)[Lp(a)]水平高达60 mg/dL（参考值：≤29 mg/dL）。
治疗：在患者、心脏病专家和介入医师共同决定后，她接受了成功的经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，包括在LAD近端和中段植入药物洗脱支架，远端LAD慢性完全闭塞再通和支架植入，以及由于OM1体积较小，采用传统球囊血管成形术治疗OM1慢性完全闭塞。左回旋支也成功进行了支架植入（图2）。
PCI后，她的管理重点是积极的早发性动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)二级预防。她的治疗方案包括双联抗血小板治疗（阿司匹林和普拉格雷）、高强度他汀类药物治疗（瑞舒伐他汀20 mg）和PCSK9抑制剂治疗（依洛尤单抗）。鉴于她的年龄和疾病严重程度，建议其LDL-C目标值为30至55 mg/dL。她还接受了生活方式调整咨询以减轻CAD进展。她完成了14次I期心脏康复，耐受良好，功能能力逐渐改善。PCI后接下来的6个月她感觉良好，随后开始出现复发性劳力性胸痛，症状逐渐加重。
结局与随访：由于症状出现，她在本院寻求了第二意见。她的血液检查显示血脂谱总胆固醇116 mg/dL，LDL-C 5 mg/dL，HDL-C 94 mg/dL，甘油三酯37 mg/dL。她的Lp(a)为151 nmol/L（参考值：≤75 nmol/L），Lp(a)胆固醇为12 mg/dL（参考值：≤5 mg/dL）。她的MI-Heart鞘脂风险评分为5（中等风险），hsCRP为3.7 mg/L（参考值：<2.0 mg/L）。她已完成1年的双联抗血小板治疗方案，维持使用非包衣低剂量阿司匹林（每日81 mg）。由于她对LDL-C反应极佳（<15 mg/dL）以及对极低LDL-C潜在长期影响的担忧，瑞舒伐他汀剂量减少至10 mg。她令人担忧的症状需要进一步评估，心肌灌注检查显示心尖和中前段存在小的固定灌注缺损，提示先前梗死的瘢痕组织。注意到轻度左心室扩大，但静息左心室射血分数保持在61%（图3）。
她还进行了重复冠状动脉造影（图4），结果显示CAD进展，包括左回旋支近端支架内再狭窄和LAD远端支架闭塞。
截至2024年底，该患者保持良好的功能状态，在日常活动和运动中保持无症状。她仅偶尔报告短暂的非劳力性"刺痛"样胸痛不适，有时可通过舌下含服硝酸甘油缓解。她的临床参数控制良好，最近的LDL-C为24 mg/dL。鉴于她的高Lp(a)，她目前正在接受筛查，以参与评估新型Lp(a)降低疗法的临床试验，尽管她的Lp(a)水平低于大多数活跃试验所需的阈值。
讨论：冠状动脉疾病在老年人群中更为普遍，但早发性CAD（定义为男性55岁前、女性65岁前发生的冠状动脉事件）正成为一个日益重要的临床问题。这位年轻女性早发性冠状动脉疾病的病例突显了Lp(a)在ASCVD发展和进展中的关键作用。早发性CAD的病理生理学通常反映了强烈的遗传倾向，以及标准筛查可能遗漏的炎症和脂质相关生物标志物的贡献。
高脂蛋白(a)主要是由基因决定的，并且是疾病形成和进展的独立ASCVD风险因素。欧洲心脏病学会指南强调Lp(a)检测，因为其存在可以显著增加心肌梗死、中风和主动脉瓣狭窄的风险，无论其他脂质参数如LDL-C如何。
在此患者中，Lp(a)水平为60 mg/dL（参考值：≤29 mg/dL）和显著升高的hsCRP 11.2 mg/L共同导致了绝对ASCVD风险增加。随访时，hsCRP降至3.7 mg/L（参考值：<2.0 mg/L）；然而，Lp(a)仍保持高水平151 nmol/L，疾病持续进展，表明高Lp(a)可能是她剩余动脉粥样硬化风险的主要贡献者。
使用<30 mg/dL作为参考范围，这与欧洲动脉粥样硬化学会"排除"（<30 mg/dL）、"中等"（30-50 mg/dL）和"确认"（>50 mg/dL）的心血管风险阈值一致。为提高精确性，目前指南建议以nmol/L而非mg/dL测量Lp(a)，因为这一单位考虑了由于基因异构体导致的Lp(a)颗粒的可变分子量，提供了更清晰的风险图像。
高Lp(a)的管理提出了独特的治疗挑战。虽然降低LDL-C的治疗方法（如他汀类药物）在减少心血管事件方面非常有效，但它们对Lp(a)水平的影响微小或不一致。目前欧洲心脏病学会指南建议在极高风险患者（包括ASCVD或家族性高胆固醇血症患者）中将LDL-C目标水平定为<55 mg/dL。我们的患者通过PCSK9抑制剂和瑞舒伐他汀20 mg组合实现了<15 mg/dL的LDL-C水平，但她的Lp(a)为151 nmol/L（参考值：≤75 nmol/L）。PCSK9抑制剂适度降低Lp(a)水平，但在我们患者中未观察到降低，这可能反映了生物变异性以及基线（mg/dL）与随访（nmol/L）时使用不同检测方法和报告单位，导致无法直接比较。
患者的疾病持续进展，尽管Lp(a)水平中等偏高，表明可能有超出Lp(a)水平的因素在贡献疾病风险。Lp(a)促进ASCVD的机制尚未完全了解，但可能涉及促动脉粥样硬化、炎症和促血栓形成效应；这些途径是否因种族而异，包括非裔人群中，尚不清楚。在此病例中，Lp(a)胆固醇也被测量（12 mg/dL，参考值：≤5 mg/dL），作为颗粒致动脉粥样硬化性的探索性标志物。虽然在我们机构作为实验室开发测试(LDT)已标准化并验证用于常规临床使用，但其在此临床背景中的应用仍处于研究阶段，应谨慎解释。
即使在LDL-C控制最佳的情况下，无法有效降低Lp(a)揭示了显著的治疗缺口。该患者的经历强调了对靶向Lp(a)降低疗法的需求。幸运的是，正在临床试验中显示出前景的新兴Lp(a)降低剂为像她这样的高风险个体带来了希望。
将Lp(a)和炎症标志物等生物标志物纳入传统风险模型标志着预防心脏病学的重大进展。当前模型，如Framingham风险评分或SCORE2，依赖于传统因素（例如，年龄、性别、吸烟、血压、胆固醇），可能低估年轻患者、女性或具有独特特征患者的风。通过增强风险评估，临床医生可以更好地识别高风险个体，并实施强化、量身定制的预防措施，包括降脂和抗炎策略，以实现更全面的风险管理。
结论：此病例说明了尽管传统心血管风险因素得到良好控制，高Lp(a)相关的临床挑战。尽管进行了强化的降脂治疗和最佳LDL-C水平，仍观察到冠状动脉疾病进展，表明标准疗法未解决的剩余风险。这些 findings支持将Lp(a)视为早发性和进行性冠状动脉疾病的促成因素，并需要针对性治疗。
缩写词：
ASCVD = 动脉粥样硬化性心血管疾病
CAD = 冠状动脉疾病
CTO = 慢性完全闭塞
HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇
hsCRP = 高敏C反应蛋白
LAD = 左前降支
LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇
Lp(a) = 脂蛋白(a)
OM1 = 第一钝缘支
PCI = 经皮冠状动脉介入治疗
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