抗菌素耐药性（AMR）仍然是当今最紧迫的公共卫生威胁之一。AMR使现有抗生素效果降低甚至完全失效，威胁着数十年的医学进步成果，导致患者死亡率和发病率上升、住院时间延长以及医疗成本增加。新型抗生素的研发速度缓慢且经济上面临挑战，但其他生物医学工具如疫苗和单克隆抗体（mAbs）正逐渐成为应对AMR工具箱中的潜在组成部分。
PrIMAVeRa项目——预测单克隆抗体和疫苗对抗菌素耐药性的影响——是一项由欧盟创新药物计划2联合企业（IMI 2 JU）资助的五年期倡议。该项目汇集了来自学术界、产业界和公共卫生领域的17个合作伙伴，正在开发一个开放获取的网络仪表盘，用于模拟此类新型干预措施对AMR的公共卫生和经济影响，以帮助政策制定者、资助方和开发者优先选择最有效的策略。
尽管疫苗在公共卫生建模中日益受到关注，但PrIMAVeRa合作伙伴的综述显示，mAbs在AMR模型中几乎完全缺失。鉴于mAbs的精确靶向能力及其在疫情控制中减少抗生素使用的潜力，这一缺口尤为显著。理解这一缺口存在的原因——以及PrIMAVeRa工作如何弥补它——是充分发挥mAbs潜力的关键。
生物制剂的双重角色
疫苗主要通过直接预防细菌感染和/或预防可能导致不当抗生素使用和继发性细菌感染的病毒感染来减少AMR。疫苗在人群层面发挥作用，降低病原体传播、疾病发生率/严重程度，从而间接减少对抗生素的需求。此类药物的过度使用直接导致AMR流行率上升。
相比之下，mAbs通过多种可能的途径在个体患者层面发挥作用：
- 中和细菌毒素（如艰难梭菌毒素B）或抑制其向真核细胞的递送
- 减少病原体对宿主细胞的黏附
- 抑制毒力因子
- 通过补体系统增强血清杀菌活性或通过调理吞噬机制促进免疫介导的细菌清除
- 破坏保护细菌免受抗生素和宿主防御的生物膜
- 作为辅助治疗以减少抗生素疗程长度或需求
针对特定菌株和蛋白质的精确靶向赋予mAbs高度选择性，使其比抗生素更不易产生AMR。抗体特异性限制了对非靶标细菌物种的潜在影响，减少了交叉耐药性并降低了对共生微生物群的潜在损害。
由于需要特定免疫反应被触发所需的时间，疫苗接种后患者需要一段时间才能获得完全的感染保护。在此期间，mAbs可提供即时但暂时的保护或靶向治疗，因此使其成为疫苗计划的理想补充。
为何存在建模缺口？
PrIMAVeRa合作伙伴在对AMR传播模型的系统综述中发现，没有已发表的人群层面模型量化mAbs对AMR的影响。这种缺失并非因为mAbs与问题无关；而是反映了其发展面临的若干科学和实践挑战。
临床和流行病学数据有限：尽管已有多种mAbs获批用于病毒性疾病，但仅有少数对细菌靶标有效。目前尚未有任何mAbs获批用于ESKAPE菌群——即肠球菌属粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属——这些高度耐药的致病菌导致了大多数与AMR相关的健康负担。因此，在AMR相关环境中追踪mAbs人群影响的大规模数据有限。大多数与细菌相关的mAb数据来自特定患者群体的试验，例如使用呼吸机的重症监护室（ICU）患者。将此类结果推广到其他可能受益但具有不同流行病学特征的人群（如接受血液透析的患者）较为困难。
高度靶向性：每种mAb都针对特定病原体甚至特定血清型或毒力因子。mAbs的有效性取决于准确快速的诊断，因为靶标流行率因环境而异。考虑所有因素需要比疫苗建模更详细复杂的mAbs建模。
狭窄的应用场景：与大规模预防不同，mAbs通常用于暴露后预防、疫情控制、严重感染和辅助治疗。模拟此类高度靶向、复杂的干预策略需要同样复杂的数学算法。
经济不确定性：由于生产成本高，mAbs不仅需要评估其临床潜力，还需评估在特定场景下的相对成本效益。后一种分析较为困难，因为经济参数在不同卫生系统间差异很大且往往记录不全。
复杂的AMR影响路径：除直接治疗耐药细菌感染外，mAbs对AMR影响的重要部分是间接的：通过降低疾病发生率，它们可以抑制抗生素使用，从而减少对耐药细菌的选择压力。然而，抗生素暴露与耐药选择之间的联系强度本身难以量化，这使得mAbs与AMR相关重要性的完整程度存在相当大的不确定性。
弥合建模缺口
PrIMAVeRa建模框架专门设计用于将疫苗和mAbs整合到AMR干预分析中。该项目工作涉及数据汇编、机制建模、经济评估和情景测试。
合作伙伴正在创建高质量的流行病学数据存储库，包括优先细菌病原体的发病率、流行率、抗生素使用情况和病原体特异性耐药模式。我们使用基于确定性和随机机制的建模方法，基于区室和个体结构，模拟干预措施如何影响病原体传播、感染结果和耐药动态。在经济评估方面，我们将传播模型与成本效益分析相结合，评估不同使用场景下干预措施的价值。最后，可以测试不同的mAb部署策略，例如在疫情环境中的预防、作为减少抗生素疗程的辅助治疗，以及在易感人群中的预防性给药。通过将mAb专用模块集成到共享的PrIMAVeRa平台中，政策制定者可以测试假设性mAb使用的不同情景。
AMR中mAb建模的目标病原体：PrIMAVeRa建模优先级与世界卫生组织抗生素耐药细菌优先列表以及欧洲AMR负担数据一致。现有mAb候选物正在针对几种关键AMR病原体开发：
- 金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）——具有中和毒素和调理作用的mAbs处于临床试验阶段
- 艰难梭菌——贝洛妥单抗已获批用于预防复发
- 铜绿假单胞菌——mAbs靶向III型分泌系统组分
- 肺炎克雷伯菌——研究性候选物靶向荚膜多糖
- 大肠杆菌——某些靶向毒素的方法正在开发中
其中，PrIMAVeRa项目目前正在研究几种病原体。每种目标病原体基于不同的传播环境、患者风险特征和耐药机制，呈现出独特的建模挑战。
最有前景的应用：PrIMAVeRa最成熟的案例研究聚焦于MRSA，这是全球难以治疗的感染的主要原因。该框架已确定若干关键mAb应用，可显著减轻AMR负担。
主要机遇在于预防已知易感MRSA感染人群的感染（例如，ICU中高风险血流感染患者和机械通气肺炎患者）。疫情控制是mAb的另一个有价值应用，可实现针对性预防以快速控制医疗机构相关MRSA疫情。
此外，mAbs可作为辅助治疗，增强抗生素对MRSA的效果，提高治愈率，并可能缩短治疗时间。这在生物膜相关感染背景下尤其相关。针对植入医疗设备上MRSA生物膜的抗体可降低慢性、抗生素耐药感染的风险。
此类策略将MRSA定位为展示mAbs作为创新治疗工具价值的理想病原体，同时为后续应对其他优先AMR病原体提供模型。
将mAbs整合到AMR战略中
将mAbs纳入AMR战略建模不仅是一项学术练习；对基于证据的决策至关重要。没有可靠的模型，政策制定者只能猜测此类干预措施的潜在人群影响和投资回报。
同样重要的是要承认使抗菌mAbs开发比病毒病原体更复杂的科学挑战。病毒通常依赖有限数量的受体，阻断这些受体即可预防感染；而细菌即使在单一物种内也表现出更高的表面结构多样性。不同的血清型和毒力因子使得单一mAb不太可能为所有分离株提供广谱保护。在许多情况下，可能需要mAb组合或"鸡尾酒"疗法才能为 circulating菌株提供有意义的覆盖。此外，仅靶向一种毒力因子或表面组分可能不足以阻断所有细菌黏附或致病性，这进一步使产品开发复杂化。
PrIMAVeRa平台将首次提供：
- mAbs减少抗生素使用和耐药率潜力的定量估计
- 支持报销和采购决策的经济分析
- 有助于优化mAb与疫苗和其他措施结合使用的部署策略的情景
解决当前证据和建模缺口将为mAbs合理整合到AMR控制战略中铺平道路。
重要作用
抗体是一种科学上强大但操作上未被充分探索的对抗AMR的武器。它们的精确靶向、低耐药驱动潜力以及适用于高风险患者群体和医院感染爆发环境的特点，使mAbs成为疫苗和抗生素的有吸引力的补充。然而，如果没有强大的传播和经济模型，其真实价值仍属推测。
mAb聚焦的AMR模型的缺失反映了数据稀缺和用例复杂性，这正是PrIMAVeRa项目旨在解决的不足。通过结合高质量数据、先进建模和经济评估，该项目将提供一个灵活的公共平台，帮助全球卫生决策者了解mAbs何时、何地以及如何能最大程度地为遏制AMR做出贡献。在此过程中，我们不仅是在建模干预措施，也在建模生物制剂在AMR控制中的未来。凭借坚实的证据和实际应用性，PrIMAVeRa项目可确保有前景的技术能在最需要的地方实施。
致谢
PrIMAVeRa已获得创新药物计划2联合企业（JU）根据资助协议第101034420号的资助。该JU获得欧盟地平线2020研究与创新计划和欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）的支持。本通讯反映作者观点；IMI、欧盟、EFPIA或任何关联合作伙伴均不对其中所含信息的任何使用负责。
参考文献
1 Brinch ML等. 抗菌素耐药传播模型中被忽视的模型验证：系统综述. 抗菌素耐药与感染控制 14, 2025: 59.
2 世界卫生组织细菌优先病原体清单, 2024: 具有公共卫生重要性的细菌病原体，以指导预防和控制抗菌素耐药的研究、开发和战略. 世界卫生组织：瑞士日内瓦, 2024年5月17日.
3 欧盟/欧洲经济区抗菌素耐药性（EARS-Net）：2023年流行病学年度报告. 欧洲疾病预防与控制中心：瑞典斯德哥尔摩, 2024年11月18日.
通讯作者伊琳娜·梅林博士是海德堡大学医院欧洲疫苗倡议创新负责人，马特乌什·哈索-阿戈普斯维奇博士是技术官员，地址：德国海德堡沃斯大街2号，4040号楼，邮编69115。昆汀·勒克莱尔博士是法国国立工艺美术学院和巴斯德研究所助理教授；伊万·卡斯帕博士是格勒诺布尔阿尔卑斯大学细菌学实验室细菌学副教授兼医疗 practitioner。
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