1. 引言
毛霉菌病的早期诊断和治疗可以改善结果并挽救生命。确立早期诊断的关键在于了解高风险人群以及临床识别毛霉菌病在特定解剖部位的早期表现。虽然以前的出版物强调了早期诊断的重要性，但所讨论的临床表现代表了感染的经典晚期阶段。本综述将为了解高风险人群和毛霉菌病的早期临床表现提供基础，这可能导致迅速实施诊断程序和治疗干预。
毛霉菌病已成为免疫功能低下患者发病和死亡的重要原因[1,2,3,4]。由根霉属（Rhizopus arrhizus）和其他毛霉菌目（Mucorales）特定成员引起的疾病影响肺部、鼻窦、大脑和其他组织部位，导致血管侵犯，进而引发梗死和坏死。
人类大多数毛霉菌病病例是由毛霉菌目引起的。根霉属的生物是最常见的临床分离株，其中根霉属（R. arrhizus）是回收最频繁的物种。其次是毛霉菌属（Mucor spp.）和光霉菌属（Lichtheimia，前身为Absidia spp.），而Cunninghamella、拟虫草菌属（Apophysomyces）、Saksenaea、根霉属（Rhizomucor）和其他属分别代表了较小比例的临床分离株。
2. 流行病学
人类呼吸道感染是通过吸入环境来源的孢子而获得的。通过皮肤或经皮途径从环境来源获得菌丝和孢子也是常见的，无论是通过创伤患者的皮肤屏障破坏还是移植受者的浸渍皮肤的入侵。胃肠道途径的感染也可能发生，特别是在早产新生儿中[5]。
在旧金山湾区进行的一项基于人群的研究中，估计的毛霉菌病发病率是每年每百万人1.7例[6]。虽然毛霉菌病的低发病率和患病率使其被归类为罕见病，但在高风险患者中却更为常见。例如，2005年至2014年间，美国医院的毛霉菌病相关住院治疗的估计发病率为每100000次出院1.2例[7]。毛霉菌病的发病率也可能在增加。比利时一所大学医院的毛霉菌病年发病率从2000年的每10000患者日0.019例增加到2009年的每10000患者日0.148例[8]。这种发病率的增加可能归因于更好的诊断方法、诊断意识的提高以及毛霉菌病高风险人群的扩大。通过在高风险患者中保持高度怀疑毛霉菌病的初始临床表现，可以在早期阶段治疗毛霉菌病。
3. 识别高风险患者
与其他机会性真菌病相比，毛霉菌病发生在异质性宿主人群中。糖尿病（DM），包括1型和2型，是发展毛霉菌病最常见的基础疾病。酮症酸中毒是DM的重要危险因素。其他原因引起的代谢性酸中毒，如原发性氨基酸尿症，也会增加毛霉菌病的风险[5]。
血液恶性肿瘤、严重再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、造血细胞移植（HCT）和实体器官移植（SOT）是发展毛霉菌病的重要基础疾病。长期中性粒细胞减少、使用皮质类固醇、移植物抗宿主病（GvHD）和吞噬功能的定性缺陷增加了急性白血病和HCT患者的毛霉菌病风险。肌肉骨骼创伤由爆炸、风暴、烧伤和非法静脉注射药物引起（表1）。进一步增加对毛霉菌病的认识，过去三十年中，急性白血病、HCT、SOT和非法静脉注射药物患者的毛霉菌病发病率显著增加[1,9,10]。
表1. 识别毛霉菌病高危患者的宿主因素。
此外，已有越来越多的毛霉菌病病例报告出现在以前免疫功能正常的患者中，这些患者经历了穿透性创伤、战斗爆炸伤和烧伤[11,12]。患者因龙卷风和海啸造成的穿透性损伤可能并发肌肉骨骼和软组织毛霉菌病。因此，临床医生应将毛霉菌病纳入创伤相关严重坏死性和不愈合伤口患者的鉴别诊断中，这些创伤包括战斗爆炸伤、烧伤、汽车事故、工业事故、龙卷风和海啸。
特别是接受过皮质类固醇和其他免疫抑制剂治疗以应对病毒炎症反应的糖尿病患者，构成了相对新的风险群体[13,14,15]。控制不佳的糖尿病、新冠肺炎炎症性肺部浸润的发展以及皮质类固醇的系统性免疫抑制作用显著增加了鼻眶和鼻脑毛霉菌病的风险。
4. 宿主防御和发病机制
在糖尿病、血液恶性肿瘤、HCT、SOT和其他宿主中遇到的受损宿主防御增加了毛霉菌病的风险。宿主防御和毛霉菌病发病机制的详细描述超出了本文的范围。多形核白细胞（PMNs）和肺泡巨噬细胞（PAMs）的数量和质量缺陷损害了对孢子的吞噬作用和对菌丝的损伤[16,17,18]。糖尿病中的代谢性酸中毒、铁螯合和葡萄糖相关蛋白78（GRP-78）表达增加的额外缺陷进一步增加了这种易感患者群体的毛霉菌病风险[19]。这些宿主防御的缺陷定义了高危患者群体，其中早期临床表现的毛霉菌病必须被识别。
毛霉菌病的临床表现主要是其破坏性血管侵袭特性的反映[16,18,20,21]。血管侵袭导致眶和脑神经血管组织的血栓形成、缺血和梗死。在肺部，血管侵袭导致出血性梗死和反转晕轮征，而在皮肤和皮下组织中，它导致不愈合的痂样病变和深层软组织坏死。
5. 识别早期临床表现
毛霉菌病的临床表现根据以下解剖模式进行分类：鼻窦感染、鼻眶疾病、鼻脑感染、肺炎、原发性皮肤疾病、肌肉骨骼感染、胃肠道疾病、单一器官疾病和播散性毛霉菌病[1,22,23,24]。某些毛霉菌病模式与特定宿主群体之间存在宿主倾向（表2）。例如，虽然鼻眶毛霉菌病是糖尿病患者中最常见的临床表现，但肺部疾病却不常见。相比之下，鼻肺疾病，尤其是肺部疾病，是血液恶性肿瘤患者中最常见的模式。
表2. 基于宿主的毛霉菌病临床表现。
毛霉菌病的早期临床表现在一个广泛的患者群体中具有相对广泛的鉴别诊断，该群体包括微生物原因和非微生物病因，如细菌感染、昆虫叮咬、血管性水肿、眼眶蜂窝织炎、Pott's puffy肿瘤、睑板腺囊肿和眼眶假瘤。然而，在高风险和免疫功能低下的患者中，如糖尿病患者或中性粒细胞减少症患者，鉴别诊断应包括高度怀疑的鼻眶毛霉菌病。表3提供了在高风险患者中识别毛霉菌病早期临床表现的指南。
表3. 在高风险患者中识别毛霉菌病的早期临床表现。
5.1. 鼻窦、鼻眶和鼻脑毛霉菌病
鼻窦的毛霉菌病可能局限于鼻窦或侵犯眼眶（鼻眶毛霉菌病）。进一步从鼻窦扩展到脑组织可能发生（鼻脑毛霉菌病）。高风险患者吸入孢子后，鼻窦可能发生毛霉菌病。
尽管鼻窦、鼻眶和鼻脑毛霉菌病的初始临床表现在一般医学和儿科人群中相对非特异性，但它们代表了这种真菌疾病的早期哨兵症状，应促使迅速评估和治疗干预，包括经验性抗真菌治疗、外科会诊和内窥镜检查。鼻内窥镜检查通常显示鼻窦黏膜变红、紫红色，最终变黑，因为血管侵袭导致组织坏死。内窥镜检查可能显示鼻中隔和鼻甲上有黑色坏死痂皮。这些“哨兵痂”可能代表感染的早期阶段，可能比上颌窦、筛窦、蝶窦或额窦病变更容易进行活检。活检组织提交进行直接检查、培养和组织学检查。经验性开始抗真菌治疗，并在有毛霉菌病微生物学证据的情况下进一步评估手术。
5.2. 上颌窦毛霉菌病
上颌窦毛霉菌病可能早期表现为面部红斑、疼痛和局部压痛。可能会有带血或黑色鼻分泌物。局部上颌窦感染也可能表现为第一和第二前磨牙根部的局部疼痛[25]。通过识别由于上颌动脉分支（即腭大动脉）的侵犯而导致的硬腭同侧红斑或细微的紫红色调，可以在早期检测到上颌窦毛霉菌病。或者，更晚期的硬腭感染可能表现为由于上颌窦底侵犯而导致的疼痛性局部硬腭坏死。
5.3. 筛窦毛霉菌病
由于其靠近眼眶、眼睛和向海绵窦引流的关键静脉，筛窦毛霉菌病代表了医疗和外科紧急情况。早期检测和治疗筛窦毛霉菌病可能挽救视力并预防鼻眶和脑部感染。
眶周蜂窝织炎是筛窦毛霉菌病的常见早期表现。在上述高危患者群体中，眶周蜂窝织炎可能伴有流泪和结膜水肿，应促使评估筛窦感染，其中鉴别诊断包括筛窦毛霉菌病。高危患者的眶周蜂窝织炎评估应包括鼻窦CT扫描和耳鼻喉科会诊，包括鼻内窥镜检查评估。这种早期诊断的目标是预防鼻眶毛霉菌病的发展。
5.4. 鼻眶毛霉菌病
在高危患者中，复视也可能是筛窦和鼻眶毛霉菌病的早期征兆。筛窦毛霉菌病向眼眶的扩展是通过侵犯与内直肌眼外肌连续的筛骨纸板层发生的。内直肌的侵犯会损害其眼外肌活动性，导致眼肌麻痹、非共轭凝视和复视。对于糖尿病患者，低血糖可能导致晶状体结构改变引起的视力模糊，但不会导致复视。
筛窦和鼻眶毛霉菌病的晚期阶段表现为眼球突出和筛窦区域的黑色痂皮可能需要更广泛的手术，并导致受累眼睛的视力丧失。眼部或视神经受累表现为视力丧失。眶感染的后部扩展可能导致眶尖综合征，导致视神经管（视神经和眼动脉）和上眶裂（第III、IV、V1、VI颅神经）内的神经血管结构发生灾难性梗死，以及静脉引流至海绵窦。
5.5. 肺毛霉菌病
肺毛霉菌病最常见于血液恶性肿瘤患者以及造血细胞移植（HCT）和实体器官移植（SOT）接受者[1,26,27]。其他严重再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、皮质类固醇治疗和去铁胺治疗的患者也有患肺毛霉菌病的风险。与曲霉病相比，鼻窦和肺部感染在毛霉菌病中更为常见[28,29,30,31,32,33]。
患者可能早期表现为对抗生素无效的发热、咳嗽、带血的呼吸道分泌物产生和胸膜炎性疼痛。虽然这些发现中没有一个是肺毛霉菌病的特征，但在严重中性粒细胞减少和其他免疫抑制治疗的情况下，患者应尽快进行胸部和鼻窦CT扫描评估。
由毛霉菌病引起的早期肺部疾病可能表现为多灶性结节或肺泡浸润、实变和胸腔积液。随着真菌通过肺血管侵犯肺组织，血栓和梗死会导致实变肿块、实质内出血和咯血，特别是当肺动脉受累时。
肺毛霉菌病的早期体征和症状的发展，尽管对这种疾病不具特异性，但应增加进行诊断程序的怀疑指数，包括直接检查、培养和PCR评估支气管肺泡灌洗液，以及多重下一代测序和无细胞靶向PCR。
5.6. 皮肤毛霉菌病
免疫功能低下的患者的皮肤毛霉菌病可能代表侵袭性疾病的早期表现，作为播散性感染的入口[1,34]。这些病变通常是由于直接经皮接种来自污染来源的真菌元素引起的，尤其是植物、土壤或其他有机材料。仔细的病史可能会揭示这种创伤暴露。早期检测和切除这些病变可能防止播散并保留局部组织。这些病变表现为愈合不良的溃疡，周围有缺血性硬结组织，以及进展性的坏死灶，伴有坚硬的黑色痂皮。
或者，没有明显基础疾病的免疫功能正常的患者也可能由于直接接种导致战斗爆炸伤、车辆创伤、烧伤、地震、龙卷风和海啸而患上皮肤毛霉菌病[5,11,34,35,36,37,38,39]。或者，它可能发生在免疫功能低下宿主的播散性疾病或广泛的局部感染背景下。早产儿由于皮肤结构脆弱，暴露于受污染的床单上的孢子，也极易患上皮肤毛霉菌病。
初始病变可能表现为坏死性斑点灶，根据损伤类型和深度，向皮肤、皮下或深层肌肉骨骼组织放射性扩展。广泛的局部侵袭可能涉及相邻的皮下脂肪、肌肉、筋膜、肌腱和骨组织。
皮肤毛霉菌病也可能是播散性疾病的结果，表现为结节性红斑性皮下病变的初始表现。这些病变可能进展为坏死性溃疡。
在感染的最早阶段对疑似病变进行活检、湿片检查和培养，显示宽带状无隔或少隔菌丝伴血管侵袭，可以确认临床诊断，并允许适当的抗真菌治疗和手术干预[36]。
5.7. 胃肠道毛霉菌病
胃肠道感染是免疫功能低下患者、早产儿和营养不良患者中罕见的毛霉菌病形式，可能表现为坏死性小肠结肠炎[5,40]。摄入孢子后，可能发生真菌菌丝对胃肠道黏膜、黏膜下层和血管结构的侵袭。由此产生的坏死性溃疡可能导致肠壁破裂和腹膜炎。胃肠道毛霉菌病的非特异性症状包括发热、腹痛、腹膜体征、腹胀和出血，应促使立即进行胃肠病学和外科评估。早期诊断、手术干预和抗真菌治疗可能是挽救生命的措施。
6. 识别晚期临床表现
由于各种原因，高危患者的毛霉菌病诊断可能会延迟，包括医疗设施的有限获取和对早期表现的临床认识不足。传统医学教育课程和研究生项目的培训通常强调毛霉菌病的经典晚期表现。然而，这些毛霉菌病的临床表现仍然重要，需要尽快识别、评估和治疗以改善结果（表4）。
表4. 识别高危患者中毛霉菌病的晚期临床表现。
6.1. 鼻窦、鼻眶和鼻脑毛霉菌病
6.1.1. 上颌窦毛霉菌病的晚期
上颌窦毛霉菌病可能扩展到硬腭，导致坏死、穿孔和快速破坏硬腭骨。感染也可能破坏第一和第二前磨牙的牙根，导致牙齿脱落。扩展到前外侧面颌软组织可能导致这些结构的组织坏死。
6.1.2. 筛窦毛霉菌病的晚期
筛窦梗死可能通过筛骨纸板层扩展到眼眶，首先侵犯内直肌。这种表现可能仍处于其发展的早期阶段，足以允许迅速的眼科和耳鼻喉外科手术干预以挽救眼睛。
筛窦和鼻眶毛霉菌病的晚期阶段表现为眼球突出和筛窦区域的黑色痂皮，可能需要更广泛的手术并导致受累眼睛的视力丧失。眼部或视神经受累表现为视力丧失。眶感染的后部扩展可能导致眶尖综合征，导致视神经管（视神经和眼动脉）和上眶裂（第III、IV、V1、VI颅神经）内的神经血管结构发生灾难性梗死，以及静脉引流至海绵窦。
6.1.3. 鼻脑毛霉菌病
海绵窦血栓形成和其他形式的鼻脑感染是毛霉菌病的晚期形式，如果能建立感染早期阶段的诊断，这些情况是可以避免的。海绵窦血栓通常起源于筛窦、鼻眶或蝶窦毛霉菌病。海绵窦的初始感染可能显示一个或多个颅神经麻痹，涉及III、IV、V1、V2或VI。感染的进展可能导致颈内动脉的血管侵袭和血栓形成，导致毁灭性脑梗死。仔细的体格检查可能在CT扫描或MRI诊断成像显示结构异常之前检测到这些颅神经缺陷。
蝶窦毛霉菌病向相邻海绵窦的侧向扩展也可能导致其神经血管结构的血栓形成和梗死。蝶窦壁内早期MRI T2信号增强可能预示进一步向海绵窦的侧向扩展。
额窦毛霉菌病也可能导致颅骨破坏，随后侵犯硬脑膜、脑膜和额叶皮质。临床体征可能最小，最早的体征可能是额骨或硬脑膜组织的MRI T2信号增强。
6.2. 晚期肺毛霉菌病
肺毛霉菌病的更晚期阶段表现为反转晕轮征，其特征是中心为磨玻璃样混浊区，周围环绕致密实变环的肿块[29,30]。反转晕轮征和大结节密度影伴晕轮征表明血管侵袭、组织梗死和坏死。由于抗真菌药物进入这些病变的可能性可能降低，手术切除可能是消除这种晚期肺毛霉菌病的唯一方法。肺毛霉菌病可能进一步并发肋骨、纵隔、心包、心肌和膈肌的侵犯[31,32,33]。
6.3. 晚期皮肤毛霉菌病伴肌肉骨骼感染
晚期皮肤毛霉菌病的病变表现为愈合不良的溃疡，周围有缺血性硬结组织，以及进展性坏死灶，伴有硬化黑色痂皮。更晚期的皮肤毛霉菌病可能侵犯深层皮下组织、肌肉、肌腱和骨骼[41]。由于手术时对感染范围的临床估计可能不准确，可能需要多次手术切除感染的深层肌肉皮肤组织。
6.4. 晚期胃肠道毛霉菌病
胃肠道毛霉菌病的晚期并发症包括胃和肠道的梗死和穿孔，导致细菌和真菌性腹膜炎。紧急手术干预是必要的，以切除梗死组织并清创感染的腹膜和组织表面。尽管后续抗真菌治疗和进一步手术，晚期胃肠道毛霉菌病的死亡率仍然非常高。
6.5. 局部器官毛霉菌病
在免疫功能低下的患者中，局部脑毛霉菌病可能发生在污染的血管导管或非法静脉注射药物使用者中[1,42,43]。靶器官部位可能是肾脏、大脑和心脏。腹膜透析期间可能发生毛霉菌性腹膜炎。早期的器官依赖性诊断可能导致手术干预、抗真菌治疗和改善结果。
6.6. 播散性毛霉菌病
由于播散性毛霉菌病已经代表了疾病的一个晚期阶段，预后不佳，但早期检测和治疗可能稳定感染并可能成功根除。由于大脑是播散的最常见部位，高危患者中出现不明原因的局灶性神经系统缺陷应包括毛霉菌病在鉴别诊断中，促使紧急的中枢神经系统病变的诊断成像和活检。
播散性毛霉菌病可能迅速致命。及时诊断对于避免治疗延误至关重要。在等待毛霉菌病诊断确认的同时，应尽可能早地开始预防性治疗[44]。
7. 未来方向
展望未来，面对毛霉菌病的挑战，诊断工具和治疗干预方面有许多有希望的进展。这些先进的诊断工具包括但不限于宿主生物标志物、核酸扩增平台、基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）、血浆无细胞DNA的宏基因组下一代测序，以及人工智能引导的诊断成像解释[45,46,47,48,49,50]。
新的治疗进展和分子靶点为管理毛霉菌病患者的新治疗方法带来了希望。有希望的抗真菌小分子包括fosmanogepix（真菌GPI锚抑制剂）、SCY-247（第二代三萜类化合物）和MAT2203（口服纳米颗粒两性霉素B）[51]。影响毒力和先天宿主防御的新分子靶点包括CotH、缺氧诱导因子-1α，以及阻断PD-1/PD-L1免疫检查点通路[20,52,53]。基于宿主和风险的模型可能有助于提高早期检测毛霉菌病的临床意识[54]。新的临床试验设计可能加速创新疗法向罕见侵袭性真菌病患者（如毛霉菌病）的转化发展[55]。
虽然这些令人鼓舞的进展应该改善毛霉菌病患者的护理，但识别基于宿主的风险因素和细致检测早期临床表现的重要原则仍然是诊断、治疗和成功治疗这种致残且经常致命疾病的基本支柱。
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