摘要
近二十年来，生物医学领域投入了大量努力来理解寄居在人体内外的共生细菌与人体生理机能的相互作用。研究表明：(1) 肠道微生物群落的高多样性对维持健康至关重要；(2) 某些细菌通过营养-微生物-宿主代谢轴对宿主的各种功能产生有益影响，包括代谢控制、能量平衡和免疫功能。虽然大量证据表明短链脂肪酸(SCFA)在这一过程中扮演特殊角色，但近期氨基酸(如色氨酸和精氨酸)的代谢物也引起了科学界的关注。值得注意的是，微生物组的改变不仅与肥胖和糖尿病等营养相关疾病有关，还与许多慢性炎症、肿瘤和神经异常相关。从临床医生的角度来看，微生物组不仅对开发新型疗法具有重要意义，也是改善现代药物(如肿瘤免疫疗法)效率的可调节因素。然而，迄今为止，大部分数据依赖于动物实验或人类关联研究，而受控的临床干预研究相对稀缺。因此，将过去几十年的知识转化为临床常规将是未来几年基于微生物组的生物医学研究面临的挑战。本综述旨在提供各种疾病领域未来临床应用的示例，并建议将细菌种类和/或微生物效应分子作为干预研究的潜在靶点。
关键词：微生物组；胃肠病学；肿瘤学；神经病学
1. 引言
微生物组研究是分子和临床营养科学以及众多不同医学学科中不断发展的领域。近年来科学知识急剧增长的原因在于技术进步：过去对肠道微生物的研究主要基于培养程序，而现在可使用高通量基因测序技术。这提供了检查整个微生物组的可能性，而不依赖于可培养的物种，这在肠道中尤其有利，因为大多数细菌是厌氧的，因此难以培养。
肠道微生物作为治疗靶点也已引起数十年的关注。一个多世纪前，埃利·梅奇尼科夫教授(1845-1916)推测，通过酸奶中对人体友好的细菌改变肠道微生物组可以增强健康。目前，各种益生元和益生菌作为非处方(OTC)药物在市场上销售，用于人类疾病的预防和治疗。然而，科学证据较弱，其中许多治疗方法尚未经过随机对照试验(RCT)的检验。此外，迄今为止，营养-宿主-微生物组相互作用尚未被详细理解，这是未来开发高效、有针对性和疾病特异性微生物组干预的前提条件。
在这篇叙述性综述中，我们旨在展示微生物组干预在临床营养和医学不同领域中的潜在未来作用，既可以作为独立疗法，也可以作为支持疾病特异性药理学药物效果的辅助治疗选择。我们将重点放在胃肠病学、肿瘤学、神经病学和代谢医学中的慢性疾病状态上，因为PubMed数据库中的关键词搜索显示，这些疾病在动物模型中具有令人信服的证据，最适合进行有针对性的微生物组干预。
2. 胃肠病学中的肠道微生物组靶向治疗
炎症性肠病(IBD)是一种主要在胃肠道(GIT)中发生的慢性炎症病理，但也包括肠外表现，包含克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。虽然UC主要涉及结肠，但CD可能以炎症跳跃性病变的形式影响整个GIT。IBD是一种全球性疾病，患病率不断增加，目前欧洲患者人数达220万。虽然CD和UC的准确病因尚不清楚，但普遍认为环境和遗传因素的复杂相互作用对疾病表现和进展很重要。值得注意的是，在CD儿童患者中，单纯肠内配方营养(EEN)在诱导临床缓解方面有效，表明营养-微生物组-宿主轴在IBD中起重要作用。除类固醇和疾病修饰药物(如硫唑嘌呤和生物制剂)外，已在动物模型和人类中进行了多项研究，探索益生元和益生菌在IBD中的作用。对于大肠杆菌Nissle 1917(EcN)，特别是UC存在证据：在直接比较中，这种细菌菌株诱导的缓解率与美沙拉嗪相当(68%对75%，p=0.0508)，且无严重不良事件。虽然与5-氨基水杨酸(5-ASA)相比也发现了有希望的结果，但一项研究发现EcN与安慰剂相比缓解率显著降低。
另一种有前景的益生元是VSL#3。虽然小鼠研究表明VSL#3对UC相关致癌中的炎症和粪便及粘膜肠道微生物群平衡有影响，但已总结在系统性综述(包括荟萃分析)中的各种临床研究也揭示了VSL#3在治疗活动性UC方面的疗效，包括实现临床缓解(OR=2.40，95% CI=1.49-3.88)和临床反应性(OR=3.09，95% CI=1.53-6.25)。
在我们的观点中，对于UC术后储袋炎的治疗，益生菌(如De Simone制剂)的最令人信服的数据存在，其中报告的缓解率为16/23(p<0.01)。与UC相比，最近包括22项研究的荟萃分析显示，益生菌对CD的缓解诱导、维持治疗或术后复发无显著效果。
除益生菌外，粪便微生物移植(FMT)已在IBD中进行检查，以有益地改变受影响患者的肠道微生物组。虽然第一个病例报告早在1989年就已发表，但FMT在UC中的效率和安全性仍存在争议。在最近包括5项前瞻性RCT(总共292名参与者)的荟萃分析中，作者描述了FMT组71.4%和对照组91%的临床缓解和内镜反应联合终点失败，导致RR为0.79(95% CI 0.70-0.88，p<0.0001)。从安全角度来看，FMT组6.8%和对照组4.8%报告了严重不良事件(SAEs)，无显著差异。SAEs包括IBD表现恶化和肺炎等。同样，FMT在克罗恩病患者中也报告了某些有益效果。在一项试点随机对照研究中，Sokol等人观察到假移植组在手术后10周和24周的无类固醇缓解率分别为44.4%(4/9)和33.3%(3/9)，而FMT组分别为87.5%(7/8)和50.0%(4/8)。总之，这些数据表明FMT微生物组干预可能在IBD治疗的短期内具有前景。然而，正如Tan等人之前所述，"一刀切"的方法不推荐，因为疾病进展、基因型和药物使用等以宿主为中心的因素导致治疗成功率差异很大。
在胃肠病学领域，对于由艰难梭菌(C. diff.)感染(CDI)引起的肠炎，微生物组疗法的最令人信服的证据存在，在几项独立试验中反应率约为90%。甚至在最近一项关于严重和暴发性CDI的FMT荟萃分析中(包括16项代表676名患者的研究)，报告的治愈率为61.3%。有趣的是，在这种情况下，多次重复操作比单次FMT获得了更高的治愈率(100%对75%，p=0.01)。
与急性艰难梭菌结肠炎不同，FMT不是治疗慢性胃肠道疾病(如IBD)的合适方法，因为需要重复治疗。因此，为了确定未来IBD微生物组疗法的目标，科学家对进入人体宿主并诱导代谢和免疫系统局部和/或全身效应的功能性细菌代谢物产生了兴趣。在这方面，特别是来自膳食纤维并由细菌发酵产生的短链脂肪酸(SCFAs)引起关注，因为这些分子不仅为结肠细胞提供能量供应，还对粘膜屏障和人体生理产生多种影响。在SCFA中，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐被认为最重要。丙酸盐和丁酸盐的产生更为保守和特定，而乙酸盐的产生能力在细菌类别中广泛分布。因此，乙酸盐在人类肠腔中浓度最高。SCFA通过主动和被动运输被结肠粘膜吸收。值得注意的是，吸收的丁酸盐和丙酸盐中只有8-12%在门静脉血液中发现，而大部分在结肠细胞中作为能量供应被代谢。
SCFA能够在多个层面上影响胃肠道免疫系统：在肠腔内，SCFA在调节腔内pH值方面至关重要，这反过来又影响微生物组的整体组成。在结肠细胞中，丁酸盐可通过结合GPR109A受体诱导抗炎IL10产生。丁酸盐还通过稳定转录因子缺氧诱导因子(HIF)和诱导编码紧密连接蛋白的基因表达来改善肠道屏障功能。结肠粘膜中先天免疫系统的细胞也受到SCFA的影响。例如，当中性粒细胞与SCFA一起孵育时，它们对LPS的反应产生的TNF-α更少。此外，巨噬细胞上SCFA受体GPR109A的激活对促炎与抗炎T细胞的平衡至关重要，表明SCFA也影响适应性免疫系统。从临床角度看，这些发现非常重要，因为SCFA产生细菌在IBD(包括CD和UC)中通常被发现减少，其中最重复的发现是活动性IBD中普氏粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)的减少。此外，粪便SCFA浓度的降低与疾病活动相关，因为缓解期患者的丁酸盐水平高于严重活动性疾病患者。在治疗上，可以补充产生丁酸盐的细菌作为靶向益生菌，例如Butyrococcus pullicaecorum，或作为益生元的高可发酵膳食纤维。此外，三丁酸甘油酯可作为前药，口服时增加丁酸盐水平。简单地将SCFA嵌入常规食品中可能不太可行，因为特别是丁酸盐具有负面的味道和气味。然而，通过缓释制剂获得的靶向结肠递送作为"后生元"可能是一种合适的方法。
虽然有几个小组专注于SCFA作为IBD中的微生物效应分子，但在过去的十年中，我们部门已为氨基酸在这一背景下的作用提供了令人信服的证据。特别是色氨酸及其相关效应分子烟酰胺和烟酸是开发IBD靶向微生物组干预的有希望的候选者。色氨酸不仅作为营养成分，还参与先天免疫系统的调节。从饮食中去除色氨酸会增加小鼠发展结肠炎的易感性，这可以通过色氨酸或其代谢物烟酰胺的给药来逆转。在人类中，IBD患者的色氨酸血清水平低于健康对照组，CD中的减少比UC更强。患者的代谢组学分析显示犬尿氨酸途径的激活，已知与促炎状态相关。有趣的是，肠道微生物组的组成与血清色氨酸水平显著相关，清楚表明肠道微生物在这一背景下的作用。目前，我们部门正在进行一项针对IBD中色氨酸途径的临床试验。
3. 肿瘤学中的肠道微生物组靶向治疗
迄今为止报道的胃肠道疾病主要具有原发性慢性炎症病理，微生物组研究也在各种形式的胃肠道(GI)癌症患者中进行。在胃癌和结直肠癌(CRC)中发现了肠道微生物组组成的差异，其中艰难梭菌在后者中富集约20%。目前认为，不利的肠道微生物群可能通过多种机制促进癌症发展，例如免疫反应变化和致癌代谢物产生。
在胃癌的情况下，已经表明幽门螺杆菌能够通过细胞毒素相关基因A(CagA)与宿主介导的活性氧(ROS)、炎症因子和生长因子一起诱导DNA损伤。此外，Liang等人在2019年发现志贺氏菌属在胃癌患者中比健康对照组更丰富。这种革兰氏阴性杆菌可以突破上皮屏障，并能够将质粒抗原(IpaB、IpaC、IpaD)注入巨噬细胞，从而破坏局部免疫系统。在我们的观点中，最有趣的发现是关于乳酸杆菌属的报告。虽然这些细菌被认为促进健康，但几个独立小组发现乳酸杆菌在胃癌中富集，其中一个小组甚至建议使用这些细菌将胃癌患者与健康个体明确区分开来。乳酸杆菌主要增加N-亚硝基化合物并激活ROS，可能导致幽门螺杆菌的上皮-间质转化增加，并带来上述负面后果。
结直肠癌是全球第三大诊断癌症，2018年有180万新病例。虽然年龄是CRC的风险因素，但近年来50岁以下的发病率有所增加，清楚表明饮食和生活方式因素相对于遗传易感性的重要性，部分通过不利的肠道微生物群。已牵涉CRC的肠道细菌包括具核梭杆菌、粪肠球菌、产肠毒素脆弱拟杆菌、牛链球菌和卟啉单胞菌属。一个关键的致病因素是保护性结肠粘膜屏障的丧失，导致更大的细菌易位和有毒微生物产物穿过上皮。这些暴露可能导致ROS的产生和释放，已知会促进肿瘤过程。此外，由于不健康饮食导致有益微生物群的丧失可能导致SCFA供应减少，这有助于维持粘膜屏障功能。除影响屏障功能外，某些肠道细菌因子可能通过与特定胆汁酸中的7α-羟基基团相互作用，直接诱导促肿瘤特性，诱导细胞毒性的7α-脱羟基化，这与结肠腺瘤生长相关。
从临床医生的角度来看，不仅肠道细菌在胃肠道肿瘤的诱导和进展中的潜在作用很重要，微生物组对抗肿瘤疗法效率的影响以及对负面副作用(如疲劳)的影响也很重要。在现代肿瘤学中，激活宿主免疫系统防御癌细胞特别令人感兴趣，免疫检查点抑制剂(ICI)已成为常规临床护理中的重要组成部分。例如，抗程序性死亡-1(抗PD-1)和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(抗CTLA-4)抗体已在广泛恶性肿瘤中证明有效。值得注意的是，这些治疗剂的活性受到肠道微生物组的免疫调节特性的影响，通过影响先天和适应性免疫系统水平上的局部和全身免疫反应。例如，厚壁菌门和疣微菌门丰度较高的患者对ICI治疗的反应更好，而变形菌门丰富的患者预后不佳。虽然在ICI开始前两个月内使用抗生素与较低的ICI效率相关，但植物性饮食与诱导"ICI有利"肠道微生物组相关。在一项随机临床试验中，Davar等人研究了FMT对PD-1难治性黑色素瘤患者抗pD1耐药性的影响。FMT在15例中的6例中带来了临床益处，并导致快速和持久的微生物群扰动。然而，在2021年3月的系统文献综述中，Huang等人无法提取与ICI治疗背景下临床饮食干预研究相关的大量数据，清楚表明这一背景下营养科学存在未满足的需求。嗜粘蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)的丰度已与有利的代谢表型(如改善的胰岛素敏感性)和对ICI治疗的更好治疗反应相关。几项动物研究已证明从ICI应答者到非应答者的FMT的有益效果，并将这些效果与嗜粘蛋白阿克曼菌联系起来。这种细菌的丰度可以通过限制热量摄入和补充功能食品产品(如白藜芦醇和菊粉)来增加。因此，在ICI治疗期间采用这种方案的饮食干预可能是未来靶向营养以促进癌症治疗的一个有趣策略。
最近的营养和癌症研究确定了"肥胖悖论"：肥胖极大地影响肠道微生物组并直接影响多种组织中的癌症促进，但同时，与瘦癌患者相比，肥胖患者从ICI治疗中获益更强。例如，在一项包括2046名转移性黑色素瘤患者的临床ICI研究中，肥胖受试者显示出总体生存的显著优势，风险比为0.64(95% CI 0.47-0.86)，不良事件无差异。应该注意的是，肥胖由BMI定义，BMI不能区分内脏和皮下脂肪积累、肝脂肪含量或个体的身体健康状况，从我们的观点来看，这需要在未来的分析中进行分层。
肠道微生物组不仅对癌症发展和ICI治疗反应重要，还对患者的个体疾病感受重要。慢性疲劳，例如，经常经历并显著影响日常生活。在最近一项包括88名处于化疗洗脱期的晚期、转移性、不可切除癌症患者的研究中，特定疲劳评分与特定肠道微生物组变化显著相关，清楚表明未来的癌症患者将在多个层面上从靶向辅助微生物组干预中受益。
4. 神经病学中的肠道微生物组靶向治疗
多年来，人们已经知道帕金森病(PD)患者会出现胃肠道症状，一些作者甚至提出这种常见的神经退行性疾病起源于肠道。事实上，虽然PD主要由运动功能障碍(震颤、僵硬、运动迟缓)定义，但消化不良、流涎和便秘等胃肠道症状通常先于其他症状的发展。特别是便秘通常伴有肠道炎症，并在锥体外系功能障碍发作前几年发生。PD的病理主要发现于大脑的黑质，显示多巴胺能神经元的丧失。在组织学上，发现异常α-突触核蛋白(αSyn)蛋白的胞浆聚集，称为路易小体。2008年，Del Tredici和Braak首次假设异常αSyn起源于肠道，并通过迷走神经以"类朊病毒"方式传播到大脑。αSyn早期出现在肠神经系统(ENS)的细胞中，包括舌咽神经和迷走神经。有趣的是，作为胃溃疡治疗的迷走神经切除术后，PD风险被证明降低。此外，各种动物研究支持PD病理生理学中肠-脑轴的存在。
几项研究报告了PD患者肠道微生物组的失调。与IBD患者一样，PD患者的粪便样本中报告的产丁酸盐细菌比健康对照组更不丰富。人类研究的令人信服的证据表明PD患者中普雷沃菌科(Prevotellaceae)丰度降低，而普雷沃菌(Prevotella)种群已被证明与PD疾病活动评分显著相关。相反，肠杆菌科(Enterobacteriaceae)在PD患者中更丰富，并与疾病的亚型不同相关。
除SCFA外(已在神经科学中被证明作为有益的效应分子)，在PD中最近引起关注的是一种特殊的微生物代谢物：淀粉样蛋白Curli。Curli纤维是一类功能性淀粉样纤维，由大肠杆菌(E. coli)等产生。它们作为细胞外基质(ECM)中生物膜的支架，并促进细菌粘附和定植。然而，Curli纤维也可以作为病原体相关分子模式(PAMP)通过巨噬细胞的Toll样受体(TLR)-2激活触发全身炎症。此外，Curli亚基能够触发PD进展，如动物实验所示，在这些实验中，重复给予产生Curli的细菌导致肠道αSyn积累、脑内星形胶质细胞增生和小胶质细胞激活。
鉴于肠道微生物组在PD发展和进展中作用的令人信服的证据，已进行使用益生菌/益生元和FMT的临床干预试验。Tan等人最近发现，与38名安慰剂治疗的对照组相比，34名PD患者接受4周多菌株益生菌胶囊治疗后，便秘、粪便稠度和生活质量得到改善。从机制角度看，枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)的益生菌菌株PXN21在突触核蛋白病的秀丽隐杆线虫模型中抑制了αSyn聚集。关于PD患者中的FMT，到目前为止只发表了有希望的病例报告。这些病例发现得到了PD动物模型报告的支持，在该模型中，FMT能够减少小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，并增加纹状体中的多巴胺能神经元。
虽然像PD这样的神经退行性疾病最初是神经科学研究中微生物组研究的重点，但累积的证据也表明肠道微生物组在慢性神经炎症(特别是多发性硬化症(MS))中的作用。虽然MS是中枢神经系统的自身免疫性疾病，但免疫细胞的激活首先发生在外周，然后它们进入大脑诱导髓鞘变性和轴突丧失。MS病理包括辅助T(Th)17和Th1淋巴细胞数量增加，而调节性T淋巴细胞(Treg)功能受损。肠道微生物组在MS发展中发挥重要作用的第一个证据来自动物研究，其中无菌小鼠被保护免于发展自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，这是模型生物中MS的实验版本。在人类中，MS患者的总体肠道微生物组多样性被发现与健康对照组相当，这有点有趣，因为许多不同组织/器官中的疾病共享多样性减少作为共同原则。然而，在物种水平上观察到MS患者的改变，例如甲烷短杆菌属(Methanobrevibacter)和嗜粘蛋白阿克曼菌(Akkermansia)的富集。对于许多其他疾病，SCFA在MS中显示有益效果。例如，丁酸盐和丙酸盐的治疗增加了Treg的分化，并改善了血脑屏障(BBB)的完整性。有趣的是，色氨酸代谢物在MS中也很重要，因为最近已证明它们减少促炎Th17淋巴细胞并在小鼠中改善EAE。
饮食干预似乎作为辅助抗炎治疗特别有效，尤其是在MS中，特别关注盐摄入。最近发现高盐摄入与乳酸杆菌的减少相关，乳酸杆菌属有益地影响神经炎症。动物数据表明，这种效应是通过高盐诱导的Th17分化介导的，可能由细菌色氨酸代谢物促进。使用包括乳酸杆菌在内的八种细菌的益生菌鸡尾酒的研究也产生了有希望的数据，其中发现了肠道微生物群组成和抗炎免疫反应的变化。然而，至少从我们的观点来看，最令人信服的数据是使用SCFA丙酸盐作为MS治疗的辅助。在一项概念验证研究中，丙酸盐作为免疫治疗的附加物给予未经治疗的MS患者两周。丙酸盐的摄入导致Th17和Th1细胞显著减少，而Treg显著增加。有趣的是，丙酸盐效应与肠道微生物群组成相关。
5. 代谢医学中的肠道微生物组靶向治疗
肥胖、2型糖尿病和代谢性脂肪肝疾病(MeFLD)是西方世界最常见的营养相关疾病。在能量供应增加伴随身体活动减少的情况下，脂肪组织超过其以甘油三酯形式储存多余能量的能力，导致所谓的代谢活性组织(如骨骼肌和肝脏)中的异位脂质积累。异位脂质积累干扰胰岛素信号级联，从而诱导胰岛素抵抗。然而，并非所有胰岛素抵抗受试者都发展为2型糖尿病，表明存在额外的致病机制。在这方面，除宿主遗传因素(如TCFL7 SNP)外，肠道微生物组也成为生物医学研究的焦点。
西方饮食诱导的肥胖以多种方式改变肠道微生物组，例如在门水平上增加厚壁菌门的丰度，以牺牲拟杆菌门为代价。此外，在物种水平上也报告了肥胖中的显著改变，包括嗜粘蛋白阿克曼菌、普氏粪杆菌、振荡菌和阿里斯提普斯菌的丰度降低。微生物组可以通过多种方式影响人体生理：(1)几种微生物能够预消化否则不可消化的食物成分，例如纤维成SCFA，然后可以被吸收到人体中以增加能量供应(即能量收获理论)；(2)微生物可以通过LPS产生或破坏肠道屏障诱导低度全身炎症(即炎症理论)；(3)肠道微生物可以产生调节/失调人类代谢的生物活性信号分子(即营养-微生物组-宿主代谢轴)。特别是后者目前正在通过结合鸟枪法宏基因组测序与非靶向HPLC或NMR代谢组学进行深入研究，以识别用于肥胖和糖尿病治疗的新化合物。
胆汁酸是肠道微生物组产生/修饰的主要代谢物之一，不仅对脂肪吸收重要，还对调节肝脏代谢功能重要。例如，次级胆汁酸脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)能够激活肠道FXR受体，导致成纤维细胞生长因子15(FGF-15)的表达。FGF-15通过减少胆固醇7α-羟化酶和通过抑制CREB-PGC-1α途径调节肝脏葡萄糖代谢来调节胆汁酸肝脏合成。有趣的是，在仓鼠模型中消除肠道微生物组缓解了高脂肪诱导的葡萄糖耐受不良、肝脂肪变性和炎症，表明微生物组-胆汁酸FXR轴在肥胖中的重要性。
除胆汁酸外，SCFA还与肥胖和2型糖尿病的发展有关。特别是丁酸盐和丙酸盐可以触发胰高血糖素样肽(GLP)-1和肽YY(PYY)，从而影响饱腹感。此外，丙酸盐已被证明在人类脂肪组织中诱导厌食激素瘦素，而SCFA还可以通过CNS中GABA神经胶质循环的诱导直接作用于抑制食欲。从临床医生的角度来看，一项包括952名正常血糖个体的人类关联研究发现，肠道丁酸盐产生增加与口服葡萄糖耐量试验中改善的胰岛素反应相关。有趣的是，肠道微生物不仅能够产生短链脂肪酸，还能够通过代谢物10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸(HYA)产生复杂的多不饱和脂肪酸，已被证明可诱导宿主抵抗高脂饮食诱导的肥胖。
在代谢性脂肪性肝炎(MeSH)中，MeFLD的严重形式，已报告变形菌门和肠杆菌科的丰度增加。这些微生物通过糖酵解发酵产生乙醇，这可能是从MeFLD转变为MeSH的关键。因此，MeSH并非真正独立于酒精，支持不再使用较旧的术语NASH=非酒精性脂肪性肝炎。
细菌分子不仅影响宿主代谢，还影响宿主免疫系统。例如，微生物化合物牛磺酸、组胺和亚精胺调节NLRP6炎症小体信号、上皮IL-18分泌和抗菌(AMP)谱。来自细菌壁的LPS释放可能通过Toll样受体激活激活宿主先天免疫。此外，某些肠道微生物可以代谢膳食色氨酸并产生吲哚-3-醛，可以激活芳烃受体(AHR)。AHR是一种配体诱导的转录因子，调节免疫细胞中的基因表达，例如在肠粘膜中的先天淋巴细胞(ILC)中产生IL-22。
在日常临床实践中，大多数内分泌科医生已经在使用与微生物组相关的治疗，即使大多数临床医生可能没有意识到这一点。多年来人们已经知道，二甲双胍(每天用于数百万2型糖尿病患者的首选抗糖尿病药物)可能会在相当数量的患者中引起肠道部位副作用，尤其是腹泻。虽然这几十年来被视为负面效应，但在2019年，已经证明除了肝脏中的AMPK激活外，二甲双胍的部分所需药理作用是通过肠道微生物组介导的。在这项研究中，Pryor等人发现二甲双胍激活某些肠道微生物，通过脱羧食物来源的氨基酸精氨酸产生腐胺，腐胺被吸收到全身循环中以对人体产生代谢效应。除二甲双胍外，阿卡波糖(一种在糖尿病前期也显示有效的抗糖尿病药物)也部分通过微生物组发挥作用。阿卡波糖改变微生物组的组成，从而改变胆汁成分并影响2型糖尿病患者的结局。在实验层面，我们自己的团队开发了烟酸的受控回肠释放(CIR-NA)，它作为细菌NAD+生产的底物，诱导微生物组显著变化，趋向于非糖尿病组成，同时改善全身胰岛素抵抗的标志物。目前，一项2期临床试验正在德国进行多中心设计，以检查CIR-NA在糖尿病前期治疗中的效果，以抑制向显性2型糖尿病的转变。
6. 总结与展望
图1提供了本文综述中讨论的主题概述。
虽然本综述文章无法涵盖当前微生物组研究的所有临床方面，但几乎可以肯定的是，靶向干预将在未来各种学科中慢性疾病的治疗中获得临床意义。因此，微生物组治疗可能既可以作为疾病的独立治疗，也可以作为改善指南药理学药物效率的辅助，如对ICI所示。通过现代代谢组学技术识别功能性活性细菌代谢物(如SCFA或腐胺)，将使临床医生未来不仅能够使用细菌本身(如高级益生元或益生菌)，还能够使用纯化或工业生产的分子作为治疗(所谓的后生元)。此外，开发GMP递送系统将微生物和/或代谢物输送到回肠末端或结肠(如CIR-NA)，将使临床医生能够在微生物组定位的地方改变它，避免上肠道中的降解或修饰。然而，在过去10年中也变得清楚的是，必须为特定疾病设计特定干预措施，因为微生物组在不同疾病条件下以不同方式改变，例如CD和2型糖尿病。虽然迄今为止的数据非常有希望，但进一步的研究，特别是在人类中的研究，将对最终将靶向微生物组疗法转化为临床常规至关重要。
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