初始治疗的耐药性为多种其他治疗选择铺平了道路
关键点
激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌的一线标准治疗是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂联合内分泌治疗（ET）。这种双重疗法通过靶向促进癌细胞分裂的通路并抑制其活性发挥作用。
但即使采用最佳内分泌治疗方案，内分泌抵抗仍是接受该治疗患者持续面临的核心挑战。
近年来，针对此类耐药性或一线治疗期间癌症进展患者的新型疗法取得显著突破。许多疗法专为特定亚型的激素受体阳性/HER2阴性疾病设计，可能需要额外检测以确定最适合患者的方案。
CDK4/6抑制剂
癌症可能对内分泌治疗（ET）与CDK4/6抑制剂的组合产生进展或无反应；切换不同ET与CDK4/6抑制剂的组合已证实具有治疗价值。
基于癌细胞独特分子特征的靶向治疗——针对特定抑制剂的分子干预——可能重新调整该疗法，用于既往CDK4/6抑制剂和ET治疗后疾病进展的患者。
此外，CDK4/6疗法与其他药物（如选择性雌激素受体降解剂（SERDs）和蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs））的联合方案在临床试验中展现出延缓疾病进展的潜力。
SERDs
SERDs通常在一线CDK4/6抑制剂治疗后癌症进展时作为二线疗法使用，可单独或联合其他药物应用。典型代表包括氟维司群（fulvestrant，Faslodex），这是一种通过肌肉注射给药的SERD，获批用于治疗激素受体阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌已逾二十年。
另一例是埃拉司群（elacestrant，Orserdu），该口服SERD适用于经过一种或多种内分泌治疗后携带ESR1突变的激素受体阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者。
其他旨在更有效延缓疾病进展的口服SERDs目前正处于临床研究阶段。
PROTACs
PROTACs利用人体蛋白质降解系统清除特定靶向蛋白，不仅能抑制更能彻底摧毁有害蛋白。例如，一项试验中，靶向降解雌激素受体（ER）的PROTAC药物维普德斯特兰特（vepdegestrant）可延缓既往接受CDK4/6抑制剂和ET治疗患者的疾病进展。
值得注意的是，疗效显著的患者均携带特定基因突变（ESR1），无此突变者效果有限。维普德斯特兰特在意向治疗人群中改善了无进展生存期（PFS），且疗效不受ESR1突变状态影响（尽管程度略有差异），在ESR1突变人群中尤为有效。
ADCs
抗体药物偶联物（ADCs）将化疗药物精准递送至癌细胞，同时最大限度减少对健康组织的损伤。
美国食品药品监督管理局（FDA）批准的ADCs包括：达托珠单抗德鲁替康（datopotamab deruxtecan，Datroway），用于转移性激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者（或无法手术但已接受过ET和一线化疗者）；沙妥珠单抗戈维替康（sacituzumab govitecan，Trodelvy），用于既往接受过ET及至少两种其他系统治疗的患者。
曲妥珠单抗德鲁替康（trastuzumab deruxtecan，Enhertu）是靶向HER2的ADC，适用于既往ET后HER2低表达或超低表达患者。该药物通过曲妥珠单抗靶向HER2蛋白，其偶联的德鲁替康（药物载荷）组分直接杀伤癌细胞。
PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂
PI3K/AKT/mTOR通路是调控细胞生长、增殖、存活及代谢的核心信号级联，在激素受体阳性乳腺癌中激活频率极高。其激活机制包括PIK3CA基因激活突变、抑癌基因PTEN缺失（通常抑制该通路），或IGF-1R等上游受体酪氨酸激酶上调。
该通路激活促进细胞生长并导致ET耐药。代表药物包括：伊纳沃利西布（inavolisib，Itovebi），联合帕博西尼（palbociclib，Ibrance）和氟维司群（fulvestrant），用于PIK3CA突变且ET治疗后进展的激素受体阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者；阿培利司（alpelisib，Piqray）和卡匹色替（capivasertib，Truqap）——后者通过抑制蛋白激酶B（AKT）活性发挥作用。
雷帕霉素哺乳动物靶蛋白复合物（mTORC1）抑制剂依维莫司（everolimus，Afinitor）联合甾体芳香化酶抑制剂依西美坦（exemestane，Aromasin）已成为对既往非甾体类芳香化酶抑制剂耐药的激素受体阳性/HER2阴性转移性乳腺癌标准疗法。依维莫司亦可与氟维司群联用，可能延缓对芳香化酶抑制剂耐药的绝经后女性疾病进展。
PARP抑制剂
多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂靶向某些特定激素受体阳性/HER2阴性癌细胞表达的蛋白，对BRCA1/2缺陷细胞产生高度选择性毒性。
奥拉帕利（olaparib，Lynparza）和他拉唑帕利（talazoparib，Talzenna）仅获批用于携带胚系BRCA突变且既往接受过内分泌治疗或不适合该疗法的患者。
免疫治疗
针对激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌的免疫治疗研究仍在发展中，当前焦点集中于将免疫检查点抑制剂与化疗、CDK4/6抑制剂等现有疗法联合应用。
需特别指出，目前缺乏充分证据支持免疫治疗在该亚型乳腺癌中的常规应用。
需谨记
您与肿瘤治疗团队将深入探讨潜在疗法。团队将详细说明新疗法的潜在副作用及管理策略。在晚期疾病管理中，明确"治疗成功"的定义是医患间持续沟通的核心。
您的价值观与优先事项可能从单纯延长寿命转向维持功能能力并减少副作用。生活质量内涵由您自主定义，医疗团队将竭力协助您实现这一目标。
【全文结束】
