摘要
脑出血是指发生在脑实质中的出血，可因即时创伤或结构性病变引起。过去20年间，全球年龄标准化死亡率持续下降，但病例数、发病率以及残疾调整生命年数和死亡人数仍在上升。尽管脑出血（创伤性或自发性）的发病率仅为缺血性卒中的一半，但其导致的致残率和死亡率却高于缺血性卒中，而建立类似再灌注治疗的标准策略仍是一个遥远的目标。本文对涵盖近期治疗方案和指南的所有相关文献进行了选择性回顾，并重点强调了手术方面和病理生理学。我们寻找并讨论了创伤性与自发性出血在管理上的完整文献综述和差异。对于这两种不同但相似的病理，应遵循基于病理生理学的管理原则。理解病因学有助于更清晰地认识这种极为不幸且破坏性疾病的治疗。目前兴趣集中在疾病的手术管理上，而病理生理学常常被忽视。
引言
颅内出血是脑实质内发生的出血，可自发出现或由创伤等损伤引起。这是一种常见疾病，每年发病率约为每10万人25例。其病程致命，原因在于机械性血管破裂导致神经元损伤，随后激活炎症级联反应，引起血脑屏障破坏和伴随的脑水肿，以及脑脊液流动受阻，最终导致脑疝和死亡。它被视为医疗急症，在基于临床表现和神经影像学确诊后，需要快速评估和治疗，以避免患者临床恶化，否则可能导致不良结局。本综述的目的是提供有关发病率、死亡率、颅内出血类型、并发症和治疗的一般知识，并将其与医疗实践相关联。
颅内出血
颅内出血是一种破坏性疾病，可分为自发性（也称非创伤性颅内出血）或由创伤事件引起。这是一种危及生命的状况，是成人常见且致残率和死亡率高的主要原因，相比儿童更为常见。它占全球卒中的27%。区分颅内出血的类型是创伤性还是非创伤性非常重要；当由非创伤性出血引起时，医生必须考虑不同的病因，如大动脉和小血管疾病、静脉疾病、血管畸形和止血障碍。此外，已有研究表明，创伤性颅内出血在年轻人群（老年患者中，摔倒是最高原因之一）中更为常见，且预后优于自发性颅内出血。
如上所述，颅内出血有两种类型。自发性颅内出血在血管畸形和老年人中尤其常见，可能由血管紊乱、血液学问题和高血压引起。而创伤性颅内出血由物理性创伤事件引起，其机制包括脑在颅腔内剧烈运动导致的对冲伤、拉伸应变以及脑本身克服血管阻力导致出血，或冲击波继发的血管破裂。事实上，两种类型的颅内出血都可能突然发作，出现神经功能缺损、意识改变、头痛、恶心和呕吐作为首发症状；患者也可能出现癫痫发作。症状可能因血肿位置而异，共济失调是小脑血肿的明显症状，而昏迷状态则提示脑干损伤或有占位效应的压迫性血肿。
创伤性或自发性颅内出血
创伤性颅内出血
创伤性脑损伤是一个具有全球影响的问题，会给患者带来多种并发症和致命后果；这是全球死亡和残疾的主要原因之一。创伤性脑损伤的主要并发症之一是创伤性颅内出血，即中重度创伤性脑损伤后发生的颅内出血，发生在13%至35%的创伤事件后患者中。颅内出血体积的增加出现在近40%的病例中，发生在损伤后最初几小时内，并可能导致不良结局（占位效应、难治性颅内高压和脑疝）；因此，它对患者的预后和结局有重要影响。创伤严重程度、高龄、多发损伤以及中线移位或脑池受压是与颅内出血和血肿扩大相关的几个因素。
自发性脑出血
如前所述，自发性脑出血是由于血管改变引起的，在大多数情况下常见于老年人群。它分为两类：原发性自发性脑出血，发生在没有伴随血管畸形或凝血问题的情况下；继发性自发性脑出血，作为血管畸形的结果发生。病因可能因伴随疾病而异，高血压、脑淀粉样血管病、动静脉畸形、肿瘤和动脉瘤性出血是最常见的原因，尽管也可能有其他病因，如动脉瘤性蛛网膜下腔出血、缺血性卒中的出血性转化、静脉窦血栓形成、血管痉挛、病毒性脑炎、代谢性疾病和肿瘤。与病因相关的颅内出血最常见部位是壳核外囊、丘脑、脑桥、小脑和脑叶白质，并伴有脑室内扩展。
高血压
高血压可能存在于高达70%至90%的颅内出血患者中。大脑中动脉豆纹分支的微动脉瘤，继发于脑小动脉平滑肌细胞反应性增生和随后胶原沉积，通常破裂。这些出血的典型定位是基底节（35-40%）、丘脑（10-20%）以及小脑齿状核和脑桥（5-10%）。尚不清楚在颅内出血出现时，高血压是促成因素、原因还是结果；然而，当患者有控制不佳的高血压病史时，我们无疑可以怀疑它可能是出血的原因。在非增强CT中，观察到的血肿形态光滑、均匀、圆形或椭圆形，并伴有薄层水肿，该水肿可在出血后数天内逐渐扩大，累及脑室周围白质和隆起，产生CT上的低衰减不规则区域和MRI上的T2高信号，这非常提示颅内出血是继发于高血压性微血管病。患者的年龄也是识别颅内出血病因的重要因素，因为对于45岁以下的患者，颅内出血的原因与高血压不同。
脑淀粉样血管病
脑淀粉样血管病占所有55岁以上血压正常患者非创伤性颅内出血的5-20%，是一种随年龄增长而增加的病理，是高血压之后发生颅内出血的第二大重要危险因素。在这种情况中，淀粉样β蛋白沉积在毛细血管、小动脉和小尺寸的皮质动脉中；这种沉积在脑干和基底节中罕见。这导致血管壁薄弱，可能引起脑微出血。其区别于高血压相关出血的特点是：位于脑叶、皮质或皮质下区域，影响55岁以上血压正常的个体；出血通常多发且复发，并延伸至蛛网膜下腔。
动脉瘤性蛛网膜下腔出血
尽管明确蛛网膜下腔出血最常见的病因是创伤性，但在非创伤性原因中，脑动脉瘤破裂占高达85%。蛛网膜下腔出血占所有脑卒中的5-15%，相关死亡率为12%至66%，但由于该疾病影响相当比例的年轻患者并导致生产性生命年损失，其作为公共卫生问题的重要性与继发于缺血性脑梗死的卒中（卒中最常见类型）相当。常见的危险因素包括女性、吸烟和高血压，重要的是要知道患者通常报告突然发作的头痛，他们描述为“一生中最严重的头痛”。诊断采用无对比CT或腰椎穿刺（当CT阴性且临床高度怀疑时）。CT扫描发现包括基底池高密度、脑实质血肿、伴有大量充盈缺损和钙化的大块外观。通过手术夹闭或血管内弹簧圈栓塞闭塞动脉瘤是必要的，以防止再出血，否则很难获得良好结果。如果延迟，促凝血治疗可能有效，因为它降低了再出血的风险。
缺血性卒中的出血性转化
出血性转化是急性缺血性卒中的一种并发症，是指在CT或MRI上观察到的缺血组织中的任何出血。它被定义为“低衰减区域内的任何程度的高密度”。出血性转化可在许多患者急性缺血性卒中发作后观察到（2%至40%）；此外，它通常与更高的发病率和死亡率相关。研究显示了一些与出血性转化相关的危险因素，包括高龄、未再通、高血糖、抗凝剂、抗血小板治疗和纤溶治疗。缺血后出血性转化的原因和病理生理学是复杂的，可能涉及血脑屏障损伤或缺血再灌注（见表1和表2）。
表1 颅内出血的病因和最常见部位
表2 自发性与创伤性蛛网膜下腔出血的差异
急诊科颅内出血患者
颅内出血的初始管理与早期缺血性卒中管理类似（气道、心血管和凝血问题管理），但在颅内出血中，主要目标之一是确定颅内压，这可能导致神经功能恶化和致命后果，如残疾甚至死亡。同时，重要的是定位并估算出血量，以了解迫在眉睫的脑损伤风险并确定患者治疗方案。控制血肿扩大的重要性在于脑组织受压或脑脊液流出受阻的高风险，这会导致脑疝和死亡。神经影像学有助于追踪血肿扩大并观察可能的脑疝可能性。此外，已证明大量颅内血容量与受伤患者的较高死亡率相关。CT扫描是最常用的初始诊断神经影像学检查，但MRI同样有效，但耗时更长。为了检测继发性病因，CT血管造影和MR血管造影用于确定如动静脉畸形或动脉瘤等作为可疑患者颅内出血的病因。CT扫描有助于确定是否存在颅内出血以及出血或血肿体积的增加，这会产生占位效应和难治性颅内高压，需要手术干预，而MRI通常用于确定出血原因。
颅内压
颅内压的病理生理学受Monro-Kellie学说支配，该学说指出颅内内容物的总体积是恒定的，任何这些成分的增加最初都会填充只有几毫升体积的小潜在空间，但随后必须通过减少另一个颅内成分的体积来补偿，以避免颅内压升高。体积与颅内压之间关系非常密切。最初，压力随体积增加而轻微升高，但当系统阻尼机制被超过时，颅内压显著增加。如果颅内压接近平均动脉压，脑灌注将受损，导致继发性缺血性损伤。我们可以通过插入颅骨的装置测量颅内压，有两种机制：脑室导管系统和脑实质导管系统。AHA/ASA指南建议首先使用侵入性较小的方法（如将床头抬高30°、镇痛和镇静以达到平静不动状态、维持最佳灌注压50-70 mmHg）来降低颅内压，如果无效，则开始更具侵入性的措施。
为了控制颅内压，甘露醇是脑肿胀和脑疝征象中常用的物质，但必须考虑反复给药会导致低血容量，因为甘露醇具有渗透性利尿作用。此外，使用高渗盐水可能比甘露醇更有效。积极降低血压可以控制血肿扩大，甚至在颅内出血是由于动脉瘤破裂时防止再出血，但降低血压可能导致急性缺血或梗死，因为脑灌注不足。
血压
颅内出血后，血压升高很常见，并已被描述为血肿扩大、血肿周围水肿和不良结局的独立预测因子。已有文献证明存在一个危险的脑组织区域，如果血压急剧下降，由于脑灌注压降低，该区域可能变得缺血。此外，据认为急性高血压会加重血肿扩大；最后一种情况在收缩压>175 mmHg时更为明显。如前所述，关于治疗血压的确切目标仍存在争议。指南建议在急性颅内出血发病6小时内，降低血压（收缩压目标<140 mmHg，在1小时内）。一项使用CT灌注的小中型颅内出血随机临床试验并未显示早期积极降压至收缩压目标<140 mmHg（在颅内出血后数小时内）与血肿周围区域血流显著减少相关。在一项211例患者的临床队列中，患者接受基于尼卡地平的标准降压方案，在颅内出血开始后3小时内平均30分钟（范围15-45分钟）达到收缩压目标<160 mmHg，结果在收缩压最低组（<135 mmHg）中观察到最佳结果。AHA不推荐特定药物，但在降压药物库中，我们发现有尼卡地平（5-15 mg/h输注）、硝普钠（0.1-10 μg/kg/min输注）、拉贝洛尔（每15分钟5-20 mg推注，2 mg/min输注）、艾司洛尔（250 μg/kg推注或25-300 μg/kg/min输注）、肼屈嗪（每30分钟5-10 mg或1.5-5 μg/kg/min输注）、依那普利（每6小时1.25-5 mg，起始剂量0.625 mg IV）和硝酸甘油（20-400 μg/min输注）。
癫痫
管理可能的癫痫发作，重要的是要理解早期癫痫发生在颅内出血后1周内，晚期癫痫发生在颅内出血发作后第一周之后。即使癫痫不改变死亡率或最终结局，考虑长期癫痫后状态也很重要。它们通常发生在8%至15%的患者中，可能是颅内出血患者的初始临床表现。这是由于脑完整性急性破坏，伴随生化改变，如兴奋性神经递质过度释放和血液降解产生毒性作用，导致皮质改变。在一项临床试验中，72名患者被随机分配接受丙戊酸或安慰剂治疗自发性颅内出血。他们观察到，接受丙戊酸治疗的患者早期癫痫发作的可能性较小。然而，在1年随访期间，两组在总体癫痫发作率方面没有差异。指南不推荐常规使用抗癫痫药物预防颅内出血后癫痫发作。这些癫痫通常用苯二氮卓类药物或抗癫痫药物治疗。
发热
发热（>38.3°C）可能发生在颅内出血后，已被确定为这些患者不良结局的因素。通常未发现感染源，但这可能与败血症、脑室内出血、血肿周围炎症过程或颅内出血的蛛网膜下腔扩散有关。退热药可用于减轻轻度发热，但已证明常规使用对乙酰氨基酚对热控制无益。在动物模型中，诱导低温会减少一些介质，如凝血酶和促炎细胞因子；这随之减少血肿周围水肿。在某些临床情况下，可以使用外部冷却装置，但尚未显示能改善结果。尽管控制发热没有益处，但维持正常体温是合理的，因此推荐用于预防继发性脑损伤。
止血治疗
血肿通常从活动性出血开始扩散，这是不良结局的预测因子。因此，颅内出血患者可能受益于早期止血治疗。在凝血障碍患者中，颅内出血的预后更差，应逆转凝血障碍，因为血肿扩大率及其持续时间会增加。根据上述，需要尽快停用抗凝药物。文献表明，与维生素K拮抗剂相关的颅内出血临床结局较差。因此，应停用维生素K拮抗剂，对于国际标准化比值升高的患者，需要采取快速措施逆转维生素K拮抗剂的作用。传统上，为纠正国际标准化比值，静脉注射维生素K，剂量为5-10 mg，然后反复输注新鲜冰冻血浆，直至国际标准化比值降至1.4或以下，并给予凝血酶原复合物。非维生素K拮抗剂口服抗凝药（如达比加群）的逆转仍在研究中。最近，伊达鲁单抗，一种旨在逆转达比加群抗凝作用的单克隆抗体，已被引入医疗实践，作为非维生素K拮抗剂口服抗凝药的第一个解毒剂。对于非凝血障碍性颅内出血，促凝血剂如重组活化因子VII的给药仍在研究中。一项临床试验显示，重组活化因子VII可以限制血肿扩大，但未显示临床结局改善，并增加了动脉血栓栓塞事件的风险。由于这些结果，不推荐常规使用，除非用于伴有因子抑制物的血友病相关的颅内出血。
手术治疗
如果患者表现为小占位病变或中线移位小于5 mm，应进行保守治疗并密切监测；否则，如前所述，颅内出血增加导致中线移位增大、难治性高颅内压和占位效应导致脑疝，需要手术治疗。该治疗清除血肿并限制继发性损伤和进一步并发症；有两种常见的手术干预方式：一种是开颅血肿清除术，另一种是使用溶栓药物的微创手术。对于神经功能恶化、意识丧失、脑疝或高颅内压征象的患者，应考虑神经外科干预。
对于有占位效应和中线移位的幕上出血，建议采用额颞顶开颅入路。对于对于有占位效应和中线移位的幕上出血，建议采用额颞顶开颅入路。减压颅骨切除术通常推荐用于治疗水肿和高颅内压，有助于引流导致前述中线移位的高血容量。在硬膜下血肿中，推荐使用钻颅钻孔、颅骨钻孔、开颅术、减压性颞下颅骨切除术和完全性半颅骨切除术。
预后
预后由多种因素决定：病因（自发性或创伤性）、患者年龄、入院时昏迷深度以及血肿位置。重要的是要考虑，颅内出血患者发生新血管事件的风险很高。在之前一项比较创伤性和自发性脑出血的研究中，根据格拉斯哥预后评分，三分之二的创伤性颅内出血患者获得了良好结局，而自发性脑出血患者只有三分之一；这种差异可归因于创伤性颅内出血患者年龄更小。建议对颅内出血患者进行康复治疗。
研究或当前数据
治疗颅内出血病例需要一定的最低限度设施。这些设施包括神经内科、神经放射科、神经外科和重症监护团队，需要全天候训练有素的护士和医生。评估的常规部分应包括对患者进行严重程度评分评估，以及相关病史和快速但全面的检查。由于美国国立卫生研究院卒中量表评分在颅内出血患者中的价值有限，外部验证的评分如颅内出血评分具有价值。非增强CT是颅内出血诊断常规可用且推荐的筛查工具，因为它对发现急性出血具有更高的敏感性。然而，识别自发性脑出血的继发性病因，如潜在的血管畸形和肿瘤等结构性病变，是必要的；而且，有一种假设认为基底节和后颅窝的出血是由高血压引起的，因此不需要进一步影像学检查。然而，现在有了CT血管造影，这是一种广泛可用且风险最小的工具，每个表现为非创伤性蛛网膜下腔出血的患者都应进行CT血管造影。此外，放射学特征，如存在蛛网膜下腔出血、血肿非圆形、与颅内出血大小不成比例的水肿、不寻常的出血位置、存在占位病变或静脉窦血栓形成的条索征，应警惕继发性病因的存在，并导致更具体的血管成像，最低限度是CT血管造影，而导管血管造影是其金标准。此外，在一项109例患者的前瞻性分析中，发现CT血管造影能够检测出导致年轻（年龄在18-45岁之间）或非高血压患者急性自发性脑出血的DSA阳性病理，具有较高的阳性和阴性预测值。血肿扩大是死亡率和最终结局的强预测因子。CT血管造影斑点征是相同结局的重要预测因子，现在已有共识定义和分类标准（表3）。对于急性自发性脑出血的影像学检查，需要一种标准化的方法，这将减少不必要的数字减影血管造影检查次数，同时不损害继发性脑出血的检出率。
知识空白
尽管付出了最大努力，仍然存在某些知识空白。3-17%的患者出现癫痫发作，但没有证据表明预防性抗癫痫药物使用能带来更好的结局。此外，自发性脑出血患者通常不能活动且有瘫痪，因此深静脉血栓形成和肺栓塞的风险很高。因此，使用低分子肝素是必要的，并且尚未显示对血肿扩大有任何影响。CLOTS 1研究报告了2518名卒中患者（232名伴有颅内出血），最终发现大腿高弹力袜并未减少深静脉血栓形成、肺栓塞或死亡。然而，CLOTS 2报告，与大腿高弹力袜相比，膝下弹力袜的深静脉血栓形成更常见。CLOTS 3纳入了2876名患者（376名伴有颅内出血），报告称，从入院当天尽早开始间歇性气动加压减少了近端深静脉血栓形成的发生。更重要的是，这种效果在出血性卒中患者中尤为显著。吞咽困难和误吸可导致吸入性肺炎。CHANT（脑血肿和NXY治疗）试验旨在测试NXY-059在自发性脑出血患者中的安全性和耐受性。安慰剂治疗组中88%的患者报告了至少一种不良事件，而40%的不良事件是严重的（即导致住院时间延长、立即危及生命）或致命的。卒中和心肌梗死同时发生并不少见。来自奥地利卒中单元登记处的前瞻性数据包括4984名脑出血患者，发现0.3%的患者在中位3天期间发生了心肌梗死。因此，需要在对所有患者开始经口进食前进行正式的吞咽困难筛查程序，以降低肺炎风险，并在脑出血后通过心电图和心脏酶学检测进行系统性心肌缺血或梗死筛查。通过开颅术、钻孔、内窥镜或导管尝试清除脑出血，即使在今天也仍然存在争议。最近对三项STICH（脑出血手术试验-1、2和创伤）试验的荟萃分析可能定义了一个特定时间窗内的特定患者亚组，这些患者可能受益于手术。Mendelow简洁地指出：“对于浅表自发性脑叶幕上血肿，如果在出血发作后8小时内意识水平降至13以下，则可能需要进行开颅手术。”
结论
脑出血的位置可能指明出血的病因，硬膜下和硬膜外血肿通常由创伤性损伤引起，而脑实质内、中脑周围或蛛网膜下腔出血可能由血管性病因引起。对于全科医生来说，了解颅内出血类型的差异对于改善初始处理非常重要。
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