关键要点
- 共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKis)已改善CLL管理，但因不良事件和疾病进展导致的停药仍是重大挑战。
- 序贯BCL2抑制剂治疗显示出初始应答，但在接受过BTKi和BCL2i治疗的患者中缺乏持久性。
- 该研究强调了对已接受BTKi和BCL2i治疗的患者需要改进治疗方案。
虽然共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)已彻底改变了慢性淋巴细胞白血病(CLL)的管理，但当治疗结束时，真实世界中的挑战才刚刚开始，因为大多数患者最终都会停药。达纳-法伯癌症研究所发表在《血液学进展》上的回顾性分析新数据显示，这些患者在停药后管理面临显著挑战，并凸显了对更有效疗法的未满足需求。
研究人员回顾了104名在2011年至2019年间开始使用共价BTKi的CLL成年患者的医疗记录，这些患者被记录为对BTKi治疗复发、难治、耐药或不耐受。该队列反映了现代治疗实践，近60%的患者将其第一种BTKi作为一线或二线治疗。患者开始BTKi治疗时的中位年龄为66.7岁，在开始BTK靶向治疗前，患者患有CLL的中位时间为6.7年。
CLL中BTK抑制使用和中断的真实世界模式
伊布替尼是最常用的BTKi，92.3%的患者使用该药物，主要是单药治疗(59.4%)。其余7.7%的患者接受阿卡替尼单药治疗。近所有患者(98.1%)最终都停用了他们的初始BTKi，中位停药时间为1.8年。不良事件是BTKi停药的主要原因，影响了52.9%的患者，其中心房颤动和出血是最常报告的毒性反应。疾病进展占停药原因的40.2%，而组织学转化占2.9%。
这些发现与之前的真实世界研究一致，这些研究已确定不良事件是BTKi停药的主要原因。作者指出："即使大多数患者在第一或第二线治疗中接受其初始BTKi治疗，也观察到这种模式"，这表明"与BTKi相关的毒性可能导致任何治疗线的治疗中断，从而阻止一些患者在早期治疗线中实现疾病控制。"
研究在开始BTKi治疗后对患者进行了中位5.7年的随访。在有记录的首次应答评估的患者中，超过80%达到了客观应答，其中包括16.7%的完全应答和66.7%的部分应答。从BTKi开始的中位无进展生存期(PFS)为3.2年，而中位总生存期(OS)达到8.9年。研究人员发现PFS和OS之间存在强烈关联，支持PFS作为CLL试验和治疗评估中有意义的终点的临床相关性。
序贯BCL2抑制剂治疗的结果
停用BTKi治疗后，约60%的患者接受了后续治疗。这些患者中的大多数(80.6%)接受了含维奈托克的方案治疗，这反映了BTKi失败后的当前实践模式。其他疗法包括靶向药物组合、化疗和单克隆抗体方案，但这些使用频率较低。在接受BTKi随后BCL2抑制剂(BCL2i)序贯治疗的患者中，维奈托克治疗在首次评估时的总应答率为77.8%，超过三分之一的患者观察到完全应答，约42%的患者观察到部分应答。
尽管有这些初始应答，但序贯靶向治疗的持久性下降。近四分之三(73.8%)的接触过BTKi和BCL2i的患者最终停用了BCL2i治疗，中位治疗持续时间为0.8年。在双重暴露患者中，超过三分之一(36.1%)在BCL2i开始后的中位随访2.6年期间死亡。结果在被归类为BTKi后和BCL2i后的患者中最为糟糕，定义为对这两类药物复发、难治、耐药或不耐受的患者。在有记录应答评估的BTKi后和BCL2i后患者中，85%最初对BCL2i治疗有应答，15%在第一次检查时已有疾病进展，44%在随访期间死亡。
作者指出："我们的研究中在初始BTKi停药后患者预后不佳，这由观察到的突变谱变化所表明。"在BTKi停药后评估BTK突变的患者中，与共价BTKi耐药相关的C481S替代在超过70%的突变阳性病例中被检测到。其他最常见的突变是TP53、SF3B1、NOTCH1和ATM。它们的流行率在BTKi开始前评估的样本中数值最低，并在治疗期间和停药后评估的样本中呈上升趋势。
虽然BTKi已显著改善了CLL患者的预后，但作者强调，许多患者最终由于不耐受或疾病进展而停药。BCL2i的序贯治疗可以诱导有意义的应答，但这些应答通常不持久，特别是在两种靶向途径暴露后进展的患者中。
总体而言，该研究强调，已接受BTKi和BCL2i治疗的患者代表了一个治疗选择有限且预后不佳的不断增长的人群。
最近批准的非共价BTKi和嵌合抗原受体T细胞疗法开始解决这一差距；然而，作者总结道："即使最近批准了pirtobrutinib和liso-cel[lisocabtagene maraleucel]，这一新兴患者人群不断发展的治疗需求仍需要继续研究和改进治疗方案。"
参考文献
- Lin KH, Huynh L, Yang X, et al. Clinical outcomes in patients with CLL treated with BTKi at a large US cancer center. Adv Hematol. 2025;2025:7492594.
- Hampel PJ, Ding W, Call TG, et al. Rapid disease progression following discontinuation of ibrutinib in patients with chronic lymphocytic leukemia treated in routine clinical practice. Leuk Lymphoma. 2019;60(11):2712-2719.
- Beauchemin C, Johnston JB, Lapierre MÈ, Aissa F, Lachaine J. Relationship between progression-free survival and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a literature-based analysis. Curr Oncol. 2015;22(3):e148-56.
- Eyre TA, Hess LM, Sugihara T, et al. Clinical outcomes among patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL) who received treatment with a covalent BTK and BCL2 inhibitor in the United States: a real-world database study. Leuk Lymphoma. 2023;64(5):1005-1016.
【全文结束】
