摘要
背景 脑组织氧饱和度(SctO2)与心力衰竭(HF)之间的横断面关联已被先前研究探讨，但SctO2在心力衰竭中的预后意义仍不确定。本研究旨在评估SctO2作为全因死亡率和再住院风险因素的作用，并探索瑞典心力衰竭队列中身体活动与SctO2之间的横断面关联。
方法 对102名心力衰竭患者(平均年龄70.2岁(±12.4)；21.6%为女性)使用近红外光谱技术评估SctO2。采用调整后的Cox回归分析，检验静息SctO2水平与全因死亡率及出院后首次再住院发生之间的关联。通过多变量线性和逻辑回归分析探索自我报告的身体活动不足与SctO2之间的关联。
结果 到任何原因死亡和首次再住院的中位随访时间分别为830天(四分位距：519–1283)和208天(72–584)。随访期间，31名(30.4%)患者死亡，63名(61.8%)患者再住院。较高的SctO2与较低的死亡风险相关(HR 0.86；95% CI 0.77至0.95；p=0.002)，但与再住院风险无关(HR 0.96；95% CI 0.90至1.02；p=0.162)。身体活动不足(每周≤1小时剧烈活动)与较低的SctO2相关(β−1.56；95% CI –3.07至–0.05，p=0.043)。
结论 静息状态下较高的SctO2与心力衰竭患者较低的全因死亡率风险相关，但无法证明其与首次再住院风险存在显著关联。身体活动不足与静息时较低的脑氧饱和度相关。这些发现可能表明SctO2是与心力衰竭长期预后相关的潜在标志物，需要更大规模的验证性研究。
- 心力衰竭
- 心脏康复
数据可用性声明
数据可根据合理请求获取。
本研究的新增发现
- 较高的静息SctO2与较低的全因死亡率相关，但与再住院无关。
- 身体活动不足与较低的SctO2相关。
本研究可能对研究、实践或政策的影响
- SctO2可作为心力衰竭中简单、无创的预后标志物。
- 更大規模的研究应评估其临床效用和潜在的可调节性。
引言
心力衰竭(HF)仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，患病率不断上升，给医疗系统带来巨大负担。尽管治疗取得了进展，但预后仍然很差，甚至比某些恶性肿瘤更差。这凸显了识别反映全身和器官功能障碍并有助于风险分层的新型标志物的必要性。新兴证据表明，心力衰竭对大脑功能产生不利影响，这一关系被概念化为心-脑轴。
心脏和大脑越来越被认为通过涉及自主神经、神经体液和炎症机制的复杂双向通路相互作用——这一框架统称为脑-心轴。虽然先前的研究主要集中在急性脑损伤如何通过交感神经和神经内分泌激活引发心脏功能障碍，但相反的相互作用——心脏功能障碍如何损害脑灌注——仍较少被探索。在心力衰竭中，全身循环障碍和血管调节异常可导致脑氧输送减少，这可能独立于心脏状况导致不良结局。近红外光谱(NIRS)测量的脑组织氧饱和度(SctO2)提供了脑氧合的非侵入性指标。通过检查SctO2在心力衰竭中的预后意义，我们的研究将脑-心轴的概念扩展到涵盖心-脑方向，提出脑饱和度可能代表连接循环衰竭与不良结局的独特且临床相关的通路。
先前的研究，包括我们自己的研究，表明与健康个体相比，心力衰竭患者的SctO2降低。SctO2反映了脑氧输送和消耗之间的平衡，因此可能提供系统和脑血流动力学的窗口。虽然SctO2与心力衰竭严重程度的既定标志物(如峰值氧摄取、利钠肽和氧摄取效率斜率)相关，但其与硬性临床终点的关系仍不清楚。身体活动是心力衰竭管理的基石，已知可改善症状和预后。然而，身体活动与心力衰竭中脑氧合之间的关联在很大程度上尚未被探索。活动减少可能导致脑灌注受损并加剧心-脑相互作用。先前研究表明，身体活动可能通过改善自主调节和全身灌注来影响脑血流动力学。阐明低身体活动是否与降低的SctO2相关可能提供机制见解并帮助确定新的干预目标。因此，本研究的目的有两个：(1)评估静息SctO2在心力衰竭患者中的预后意义；(2)在一项前瞻性、特征明确的队列中调查其与身体活动的关联。通过检查这些关系，我们旨在推进对脑氧合作为心力衰竭中潜在风险标志物的理解及其与可修改生活方式因素的联系。
方法
研究人群
HARVEST(心脏和脑功能障碍调查)研究是一项在马尔默大学医院进行的持续前瞻性研究项目。该研究包括因新诊断或慢性心力衰竭恶化而入院内科或心脏病科的个体。排除标准包括无法提供知情同意、已确诊痴呆或其他主要脑血管事件。住院期间，使用瑞典国家公共卫生调查的验证问卷收集身体活动数据。2014年3月至2023年2月期间，共有538名患者入组。其中，124名个体同意测量SctO2，该测量在出院后6至9个月进行。延长的时间框架是由于物流挑战，包括由COVID-19大流行引起的延迟。由于相关协变量缺失值和/或身体活动问卷不完整，22名患者被排除在分析之外。因此，最终研究人群由102名具有完整数据集的合格参与者组成。图1展示了从HARVEST队列中选择样本人群的流程图。已获得所有参与者或其亲属的书面知情同意。
脑部氧合测量
使用Fore-Sight绝对脑部血氧仪(CAS Medical Systems, Branford, Connecticut, USA)通过近红外光谱(NIRS)非侵入性测量SctO2。该技术基于采样脑组织中氧合血红蛋白与总血红蛋白的比率来估计SctO2。该测量反映了额叶外层中静脉和动脉血氧饱和度的加权平均值，约70%–75%的信号来自静脉部分。尽管尚未建立SctO2的普遍参考范围，但60%至80%之间的值通常被认为在预期生理范围内。在本研究中，患者根据65%的SctO2阈值分为两组。此截断值先前与围手术期环境中神经系统并发症风险增加相关，并且还被提议作为心肺复苏期间自主循环恢复的预后标志物。记录前，参与者在温度控制的房间中安静坐5-10分钟，以达到血流动力学稳定状态。根据制造商指南，将两个粘性光极双侧放置在额部区域。记录时指示参与者尽量减少运动和交谈。为减少环境光干扰，使用不透明传感器盖，并实时监测设备的信号质量指标。排除显示运动伪影或信号质量差的片段，并在必要时重新放置传感器后重新获取。我们记录了至少10分钟的稳定信号，并将SctO2计算为三个连续30秒优质片段的平均值。
临床评估
在住院和入院内科或心脏病科时，参与者接受了标准化临床评估，包括人体测量和空腹血液样本采集。体重指数(BMI)计算为千克体重除以米身高的平方。记录当前用药情况，并从医疗记录中提取合并症信息。糖尿病定义为自我报告的2型糖尿病、使用降糖药物或空腹血浆葡萄糖≥7.0 mmol/L。吸烟状况为自我报告；将目前或曾经吸烟的参与者归类为吸烟者，将从未吸烟的参与者归类为非吸烟者。由训练有素的护士使用自动验证的示波设备(Boso Medicus, Bosch+Sohn GmbH u. Co. KG, Jungingen, Germany)测量血压。使用右上臂放置合适尺寸的袖带，手臂支撑在心脏水平，测量时参与者坐姿。心房颤动(AF)定义为入院时12导联心电图检测到的AF或患者医疗记录中记录的AF病史。在随访访问时使用相同协议重复相同的临床评估。
实验室检测
使用基于电化学发光免疫测定法的夹心法(Cobas, Roche Diagnostic, Basel, Switzerland)在马尔默斯科讷大学医院化学系分析空腹N末端前脑钠肽(NT-proBNP)。
身体活动评估
住院期间，使用基于瑞典公共卫生局建议的标准验证问卷评估自我报告的身体活动。问卷详情见在线补充表1。为定义身体活动水平，我们关注问卷的第二个问题，因为它清楚地捕捉了身体活动的持续时间和强度。中等强度身体活动定义为增加体温或引起出汗的活动，例如快走、园艺、重家务、骑自行车或游泳，每周至少进行1小时。根据参与者每周进行身体活动的持续时间建立两个组：(1)≤1小时，(2)>1小时。在本研究中，将每周进行中等强度身体活动1小时或更少的参与者视为身体活动不足。
终点
全因死亡率(总死亡率)的数据从国家健康和福利委员会的死亡原因登记册中获取，首次再住院的数据从电子病历(Melior, Siemens Health Services, Solna, Sweden)中获取，直至2023年2月。
统计分析
如果连续变量呈正态分布，则以均值±标准差表示；如果非正态分布，则以中位数和四分位距(IQR 25–75)表示。分类变量以计数和百分比表示。使用Student's t检验对正态分布的连续变量进行组间比较，对非正态分布的连续或有序变量使用Mann–Whitney U检验。使用χ²检验比较分类变量。为说明SctO2与身体活动水平(≤1小时/周 vs >1小时/周)的关系分布，生成了箱线图。SctO2在出院后6–9个月的预定随访访问时测量。所有参加此次访问的患者均有资格，无论是否有中间再住院。对于结果分析，随访时间从SctO2测量日期开始定义，仅考虑在此日期之后发生的死亡和再住院作为研究终点。使用多变量Cox比例风险回归评估SctO2与临床结局(全因死亡率和再住院)之间的关联。在初级模型(Model 1)中，对年龄和性别进行了调整。鉴于结局事件数量有限(n=31死亡)，回归模型中包含的协变量数量受到限制，以确保模型稳定性。次级模型(Model 2)额外调整了再检查时的收缩压(SBP)。生成Kaplan–Meier生存曲线以可视化不同SctO2类别之间的生存差异。使用多变量回归模型评估身体活动不足与脑氧合之间的关联，将SctO2视为连续测量(线性回归)和二分结果(逻辑回归，<65% vs ≥65%)。调整遵循Model 1(年龄和性别)，扩展模型(Model 3)额外包括SBP、NT-proBNP、现有AF、当前吸烟和糖尿病。所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics V.25(SPSS, Chicago, Illinois, USA)进行。双侧p<0.05被认为具有统计学意义。
结果
患者特征
研究人群的平均年龄为70.2岁(±12.4)，主要由男性参与者组成(78.4%)。28.4%患有糖尿病，超过一半的患者(52.9%)患有AF(表1)。在随访期间，共有31名(30.4%)患者死亡。最常见的死因是心力衰竭(n=14)，其次是心脏骤停(n=5)和中风(n=4)。其余记录的死亡原因是非心血管(n=8)。共有63名(61.8%)患者在NIRS检查后首次再住院，最常见的再住院原因是心力衰竭(n=20)、心律失常(n=8)和急性心肌梗死(n=1)。其余记录的再住院(n=34)是由于各种诊断，在数据库中被定义为"其他"。共有43名患者(42.1%)报告每周身体活动≤1小时。SctO2<65%的患者(n=30, 29.4%)与SctO2≥65%的心力衰竭患者相比年龄更大(p=0.018)，SBP更低(p=0.009)。此外，SctO2<65%的患者更可能患有AF(p<0.001)和纽约心脏协会III-IV级(p=0.013)，以及更高的NT-proBNP(p<0.001)(表1)。
脑氧饱和度、死亡风险、再住院风险和身体活动不足之间的关联
在调整后的Cox回归分析(Model 2)中，较高的静息SctO2与较低的全因死亡率风险相关(HR 0.86；95% CI 0.77至0.95；p=0.002)，但与首次再住院风险无关(HR 0.96；95% CI 0.90至1.02；p=0.162)(表2)。Kaplan–Meier生存曲线表明，静息SctO2低于65%的患者全因死亡率风险显著更高(log-rank检验，p<0.001)和全因住院(log-rank检验，p<0.035)。
在线补充图3展示了按身体活动水平(≤1小时 vs >1小时/周)分层的SctO2值分布。在多变量线性回归(Model 3)中，身体活动不足(≤1小时/周)与较低的静息SctO2相关(β = –1.56；p=0.043)(表3)。此外，身体活动不足与低SctO2(<65%)相关，在调整年龄和性别的逻辑回归中(Model 1: OR 2.81；95% CI 1.10至7.16；p=0.030)，尽管在完全调整的模型中(Model 3: OR 3.31；95% CI 0.95至11.6；p=0.060)，这种关联减弱且未达到统计学意义。为进一步评估稳健性，通过在检查SctO2与再住院和死亡风险关联的年龄调整和性别调整模型中分别包含BMI和AF，进行了额外的敏感性分析。在进一步分析中，当检查身体活动与SctO2之间的关联时，还将BMI作为协变量添加到Model 2中，结果见在线补充表2和表3。
讨论
在这项观察性研究中，我们发现静息状态下较低的脑氧饱和度与心力衰竭患者全因死亡率风险增加相关。我们还观察到身体活动不足与较低的脑氧饱和度相关，表明生活方式因素与该人群中脑血流动力学之间可能存在相互作用。鉴于样本量较小和调整有限，这些发现应被视为假设生成性的，需要在更大队列中确认。
我们观察到的SctO2与死亡率之间的关联强调了心-脑轴的临床相关性，其中受损的心脏功能对脑灌注产生不利影响。理解这种关系可能有助于识别心力衰竭中风险增加的患者，并指导旨在改善脑氧合的治疗策略。目前尚不确定低SctO2是可调节的风险因素还是仅是疾病严重程度高级别的标志。诸如优化指南指导的心力衰竭治疗、改善AF的速率和节律控制以及基于运动的康复等干预措施可能改善脑氧合，但缺乏因果效应的证据。
在我们的心力衰竭患者队列中，较低的自我报告身体活动水平与降低的SctO2相关。这一发现增加了对身体活动如何影响心力衰竭患者功能能力的理解。先前研究表明，在身体活动期间，心力衰竭患者可能无法适当增加心输出量，从而限制脑灌注和氧合。特别是，与健康个体相比，心力衰竭患者在运动期间流向额叶皮层的脑血流量(CBF)增加较少。这可能导致运动耐量降低，超出了仅由外周肌肉功能障碍所能解释的范围。
尽管评估心力衰竭患者身体活动和SctO2的干预研究仍然很少，但一项使用加速度计的前瞻性研究表明，心力衰竭患者12个月内较低的身体活动水平可预测随访时较低的脑氧合。这表明习惯性活动可能影响基线脑氧输送，这是本研究的重点。
我们的发现突显脑氧饱和度作为心力衰竭中新型且临床相关的风险维度。虽然NT-proBNP和左心室射血分数(LVEF)提供关于心肌应激和收缩性能的信息，但SctO2反映了大脑内氧输送和消耗之间的平衡——对系统和自主神经紊乱敏感的关键终末器官。从这个意义上说，SctO2捕捉到超越心脏结构和功能的综合生理状态，包括循环充分性、血管张力和代谢需求。Doehner等人先前的工作描述了受损的脑氧合和改变的神经信号如何构成心-脑相互作用中心-脑通路的一部分，而Stengl等人则强调了相反的脑-心方向，即脑损伤后通过自主神经和炎症激活。综合起来，这些观点将我们的观察置于更广泛的脑-心轴概念中，其中脑氧饱和度作为系统和神经整合的可获取标志物。较低SctO2与不良结局之间潜在的预后关联表明，脑氧平衡的紊乱可能是心力衰竭疾病进展中未被充分认识的促成因素，补充但区别于传统的心脏生物标志物。
研究优势和局限性
由于病例数量有限，检查SctO2与死亡率/再住院之间关联的Cox回归模型在调整方面受到限制，仅关注年龄、性别和SBP。因此，需要更大规模的研究，具有足够的能力来调整额外的混杂因素，以确认SctO2与心力衰竭患者死亡率之间的关联，以及身体活动与SctO2之间的关联。另一个局限性是SctO2的测量在出院后不同时间点进行。尽管预期的随访间隔约为6个月，但实际测量时间的可变性受到实际限制。这种时间异质性可能影响所观察到的关联，并限制数据的可解释性，特别是与结局和基线临床变量相关时。虽然特定于心力衰竭或心血管的再住院在临床上更为相关，但我们的研究对于此类亚组分析能力不足。因此，我们专注于全因再住院，并注意到未来更大规模的研究应检查特定原因的再入院模式。由于事件数量有限和样本量小，我们没有对再住院应用竞争风险分析，这可能导致估计不稳定。研究跨越了近10年的招募期，在此期间心力衰竭的临床实践和药物治疗可能已经演变。这引入了潜在的时间偏倚，即随着时间推移患者管理的差异可能影响SctO2水平和临床结局。身体活动仅通过问卷记录一次，而不是连续测量队列受试者随访期间的身体活动。因此，不清楚研究参与者的身体活动在随访期间是否保持一致。此外，认知能力下降是心力衰竭的常见合并症，可能损害包括用药依从性、饮食和及时寻求健康在内的自我护理行为，所有这些都会影响预后。最后，自我报告的身体活动容易受到回忆偏倚的影响。对于患有认知障碍的老年心力衰竭患者，单项目自我报告的有效性可能有限。
结论
在此，我们表明脑氧饱和度与全因死亡率风险相关，但无法证明其与心力衰竭患者首次再住院风险存在显著关联。此外，身体活动不足与较低的脑氧饱和度相关。这些发现强调了在治疗心力衰竭时考虑脑氧饱和度的潜在重要性。这些发现可能表明SctO2是与心力衰竭长期预后相关的潜在标志物，需要更大规模的验证性研究。
数据可用性声明
数据可根据合理请求获取。
伦理声明
患者同意发表
直接从患者处获得同意。
伦理批准
本研究涉及人类参与者。该研究获得了瑞典隆德大学伦理审查委员会(参考编号2013/360)的批准，并符合《赫尔辛基宣言》。参与者在参与研究前给予知情同意。
致谢
作者感谢研究护士Hjördis Jernhed和Dina Chatziapostolou对HARVEST-马尔默研究的宝贵贡献。作者还感谢克努特和爱丽丝·瓦伦伯格基金会的支持。
脚注
- 作者贡献 AZ, AJ, HZ, AD, EB, HH和MM贡献了研究的概念和设计。AZ, AJ, HZ, AD和EB负责数据获取。HH和MM监督研究并对工作的完整性负责。AZ进行了统计分析。AZ和HH起草了手稿第一稿。所有作者对数据解释做出了贡献，对手稿进行了重要智力内容的批判性修订，并批准了最终版本。MM是内容的担保人。HH和MM为共同最后作者。
- 资金 HARVEST-马尔默研究获得了来自隆德大学医学院(MM)；斯科讷大学医院(HH和MM)；克劳福德基金会(HH和MM)；斯科讷地区(MM)；斯科讷地区研究基金(MM)；瑞典心脏和肺基金会(2024-0979至MM)；瑞典研究理事会(2022-00973)；隆德大学瓦伦伯格分子医学中心(MM)；以及隆德大学(AJ)的资助。
- 竞争利益 EB自2019年起受雇于阿斯利康。
- 患者和公众参与 患者和/或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
- 来源和同行评审 非委托；外部同行评审。
【全文结束】
