2型糖尿病对心房颤动风险的影响——文献综述European Journal of Translational and Clinical Medicine

2型糖尿病对心房颤动风险的影响——文献综述

Aleksandra Mazurek¹, Damian Machaj², Dominik Machaj³

¹ 波兹南医科大学，波兰波兹南

² 弗罗茨瓦夫医科大学，波兰弗罗茨瓦夫

³ 卢布林医科大学，波兰卢布林

摘要

心房颤动(AF)是最常见的室上性心律失常，全球约有4000万人受到影响。2型糖尿病(T2DM)是心脏疾病患者的常见合并症，高血糖对心血管功能具有显著影响。氧化应激导致微血管损伤，而血管内皮生长因子(VEGF)的增加则影响内皮功能，导致其功能障碍。这些因素加上糖尿病性心肌病，共同导致高血糖引起的心血管和心肌变化，从而使患者易患AF。本综述旨在讨论和分析与T2DM相关的AF发病因素。

关键词： 心房颤动，2型糖尿病，高血糖

引用

Mazurek A, Machaj D, Machaj D. 2型糖尿病对心房颤动风险的影响——文献综述。Eur J Transl Clin Med.

在心房颤动(AF)患者中，心房受到不规则刺激，导致血液从心房流向心室的异常流动。使患者易患T2DM和AF的危险因素存在重叠，主要包括肥胖和高血压。这些因素导致血管系统和心肌的病理变化。高血糖增加多种代谢途径(如脂肪酸的β氧化)活性，从而增加有毒代谢物的产生，这些代谢物加剧氧化应激，导致炎症和细胞(包括心肌细胞)的加速老化。高血压和动脉粥样硬化，这些在T2DM患者中常见的合并症，可能促进AF的发展。在糖尿病性心肌病过程中，心房壁肌肉的重构和其僵硬性的增加提高了AF发生风险。

基于PubMed和Google Scholar数据库中可获得的文献，对T2DM患者AF风险因素进行分析。文献检索使用以下关键词："心房颤动"、"2型糖尿病"、"氧化应激"、"内皮功能障碍"、"VEGF"、"心肌病"和"二甲双胍"。检索限于2000-2025年发表的英文或波兰文科学文章。纳入标准为：针对成人人类中AF和T2DM关系的原创研究和综述文章。排除关于1型糖尿病、仅动物模型和非同行评审来源的文章。由于数据异质性，进行叙述性文献综述，遵循系统综述原则但不严格遵守PRISMA指南。

初步检索确定214篇摘要。经标题和摘要筛选后，137篇因与主题无关或未满足纳入标准被排除。对77篇文章进行全文分析，其中49篇因T2DM与AF机制间数据关联不足、研究结果重复或方法不明确而被移除。最终18篇全文文章被纳入综述。这些文章详细阐述了氧化应激、炎症、VEGF信号传导和心肌重构在T2DM患者AF发展中的作用。

由心血管危险因素(包括T2DM)慢性暴露引起的心房变化可分为3种主要类型：结构重构、功能重构和电重构[1-4]。结构重构是一个涉及心肌结构(包括间质)重塑和心肌细胞丧失的过程，表现为心房质量和体积增加[1]。在AF患者中，可观察到因心肌细胞丧失和随后纤维化导致的细胞间空间增加，这降低了心房双极电位[2]。心肌细胞数量减少通过非退化细胞的肥大来补偿。纤维化伴随间质和血管周围空间内胶原纤维的积累，导致传导异常和电传导效率差异[2]。结构重构与电重构密切相关，形成所谓的AF基质，即维持心律失常的结构和电生理基础。有利于AF稳定的条件形成受不应期缩短和钠电流减少的影响，导致传导减慢[1]。自主神经重构指交感迷走神经活动的改变和心房过度神经支配[1]。交感神经与副交感神经活动失衡促进复杂折返电路形成，与持续性AF相关。慢性炎症、氧化应激、内皮功能障碍、交感神经系统活动增加、心外膜脂肪积累以及肌细胞内代谢紊乱进一步加剧T2DM患者的房性重构[3]。阻塞性睡眠呼吸暂停、心肌缺血发作、高血压和窦房结细胞凋亡增加是导致AF发展的其他因素[3-4]。对患者最有益的治疗包括血糖控制和合并症管理[4]。

葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗分别使男性和女性患AF风险增加40%和60%[5]。慢性高血糖导致胰岛素受体糖基化，从而引发胰岛素抵抗。血糖控制不佳和糖尿病晚期诊断也影响AF的发生。T2DM的特征是身体无法将碳水化合物用作能量来源。为满足能量需求，身体开始利用脂肪酸产生三磷酸腺苷(ATP)。增加脂肪酸代谢的后果是核过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR-α)激活和β-氧化增加，这些不仅产生有毒代谢物，还产生活性氧和氮物质，加剧氧化应激[5]。此外，氧化应激进一步加剧脂肪酸β-氧化。这些过程相互触发，导致心血管系统进一步损伤。胰岛素抵抗损害血管对一氧化氮(NO)的反应能力。除胰岛素受体底物外，其他蛋白质也发生糖基化，产生自由基积累。线粒体内异常过程和氧化应激影响心肌适应机制。氧化应激导致细胞内炎症通路激活，使持续性AF患者C反应蛋白(CRP)水平升高。人类线粒体DNA对羟基自由基损伤保护不足，导致细胞(包括肌细胞)过早老化[6]。

T2DM对AF患者的不利影响得到了降糖药物对心房重构积极作用的支持[5]。2014年，Chang等人发表研究，评估二甲双胍(糖尿病一线治疗药物)是否降低AF风险[7]。他们分析了1999-2010年间台湾国家健康保险研究数据库中645710名新诊断糖尿病患者。患者分为二甲双胍治疗组和非治疗组。13年随访后，二甲双胍组AF发病率显著较低(风险比0.81，95%置信区间0.76-0.86，p<0.001)。作者认为二甲双胍通过保护氧化应激和肌细胞重构，降低糖尿病患者AF风险[7]。二甲双胍的有益效果源于其对腺苷单磷酸(AMP)激活蛋白激酶(AMPK)激活和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)调节，减少氧化应激。通过抑制转化生长因子β(TGF-β)信号传导，二甲双胍限制胶原沉积并减少心房僵硬。钙稳态对心肌细胞功能至关重要。二甲双胍增加肌浆网/内质网Ca²⁺-ATP酶亚型2a(SERCA2a)表达，防止细胞质中不利的Ca²⁺积累，从而防止早后去极化和迟后去极化[8]。

慢性高血糖诱导氧化应激，伴有炎症标志物(如CRP、纤维蛋白原和白细胞介素-6)浓度升高[9]。体内炎症导致缺氧和细胞因子、血管内皮生长因子(VEGF)释放。氧化应激诱导脂质氧化形成OX-LDL，OX-LDL作用于巨噬细胞和单核细胞，增加血清VEGF浓度[10]。释放VEGF的细胞包括内皮细胞、单核细胞/巨噬细胞、血小板、中性粒细胞和成纤维细胞。除对心血管系统影响外，VEGF还调控造血、损伤疤痕形成和骨形成[11]。血管生成(新血管形成)对身体功能产生负面影响，特别是导致心脏缺氧。VEGF是主要促血管生成因子，还参与损伤部位肌肉组织重构。

Zhang等人证实血浆VEGF浓度与高血糖相关[12]。使用酶联免疫吸附试验检测血浆VEGF浓度。作者得出结论：T2DM患者中高血糖、炎症和VEGF存在密切关联，VEGF水平升高可能是微血管病变的原因[12]。本综述结果与Zhang等发现一致，血糖控制不佳患者血浆VEGF浓度显著高于血糖正常者[12]。改善血糖控制4个月前后比较证实，稳定血糖可降低VEGF浓度。这一观察表明高血糖直接刺激VEGF合成，导致内皮功能障碍和血管通透性增加。病理性内皮功能包括促血栓形成因子(如组织因子和冯·威勒布兰德因子)分泌到细胞外基质。高血糖相关内皮功能障碍影响由功能障碍血管供血的器官。血管内皮通过多种因子调控体内过程，这些因子分泌量和时间的紊乱可能导致动脉粥样硬化和高血压，即AF的危险因素。

糖尿病性心肌病是心脏左心室的结构和功能障碍。高血糖和胰岛素抵抗(糖尿病基础)刺激心脏肥大。糖尿病性心肌病的特征是在无其他因素情况下心肌的病理结构[12]。葡萄糖转运蛋白类型4(GLUT4)负责脂肪组织、肝脏和肌肉中葡萄糖转运。为发挥功能，它必须首先整合到细胞膜中[13]。除阻断上述组织中葡萄糖转运外，此过程通路紊乱还导致肌浆网中Ca²⁺泵活性降低[13]。细胞内Ca²⁺增加，加上T2DM中胰岛素刺激的冠状动脉内皮NO合酶(eNOS)活性降低，导致心肌僵硬。这一现象部分源于NO浓度降低引起的肌球蛋白磷酸化[12]。

肌球蛋白是已知最大人类蛋白质，重约3 MDa，存在3种心脏同型(N2A、N2B和N2BA)。肌球蛋白磷酸化导致僵硬同型N2B/N2BA表达比率增加。心肌僵硬还受蛋白激酶介导的磷酸化影响，包括蛋白激酶A(PKA)、钙调蛋白依赖性蛋白激酶II delta(CaMKII)和蛋白激酶C(PKC)依赖性磷酸化。PKA(环腺苷酸依赖性蛋白激酶)参与N2B肌球蛋白同型磷酸化，降低心肌细胞僵硬。降低心脏壁僵硬会刺激肾上腺素系统，增加心率和心房舒张期充盈[14]。N2B同型在心肌结构中比例增加导致心脏肌肉松弛障碍和僵硬增加。肌球蛋白作为条纹肌肌原纤维，为心肌细胞提供僵硬。其突变导致25%家族性扩张型心肌病和18%散发性非遗传性扩张型心肌病[15]。高血糖导致肌球蛋白分子异常磷酸化，影响肌球蛋白僵硬。这一观点得到二甲双胍改善心脏舒张功能障碍的积极效果支持[16]。

小鼠心脏模型研究表明，N2B元件磷酸化激活导致肌节被动僵硬降低[16]。舒张性心脏功能障碍患者中，肌球蛋白磷酸化过程涉及蛋白激酶A(PKCα)活性变化和肌球蛋白(N2B和PEVK)组分磷酸化。

肌球蛋白结构中，C端锚定在M带，N端与Z盘关联；单个肌球蛋白分子从Z线延伸至M线。肌球蛋白最重要部分位于I带，I带内肌球蛋白有可拉伸区域，当肌节拉伸超过松弛长度时产生被动张力[11]。肌细胞收缩时，压缩的肌球蛋白分子产生回弹力，使肌细胞在舒张期重建并恢复原始长度[17]。扩张型心肌病表现为肌肉纤维逐渐拉伸变薄变弱，导致心腔扩大。TTN基因(编码肌球蛋白)突变是扩张型心肌病最常见原因之一。

全球健康研究网络(主要来自美国)数据分析显示，2002-2020年634885名心肌病患者中，心肌病与共存AF相关死亡率升高[18]。患者组包括扩张型、肥厚型和限制型心肌病患者。扩张型心肌病(DCM)和AF患者总体死亡率为7.1%，而无AF的DCM患者为4.9%(比值比1.36，95% CI 1.27-1.46，p<0.0001)。诊断后1年内，AF和DCM患者死亡风险高于仅心肌病患者。分析结果表明心肌病患者中AF高发，且预后较差[18]。

DM和AF之间的关系并非由单一直接机制引起，而是多种病理过程(包括结构、电和自主神经重构)累积效应的结果。DM患者确实面临更高AF风险。血糖大幅波动对血管的影响支持这一观点。由此产生的炎症、氧化应激和内皮功能障碍导致血管结构和功能的显著变化。功能失调的循环系统增加心脏负担，可能导致瘢痕形成和重构。重要的是，T2DM患者的AF应被视为多种重叠过程的结果，而非单一途径的后果。在此背景下，AF既可作为心血管退化的标志，也可作为独立疾病实体与较差预后相关。因此，降低心律失常并发症风险不仅取决于AF本身的早期诊断和治疗，还取决于对DM的综合管理。最佳血糖控制和药物治疗(特别是二甲双胍)可能通过减缓不良心血管重构进展间接降低AF发生率。

无。

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