研究人员发现了一种有毒蛋白质，它可能在记忆丧失开始前数年就引发阿尔茨海默病。一种实验性药物在小鼠中阻止了这种早期损伤，为在症状出现前治疗该疾病带来了希望。
西北大学开发的一种实验性药物在作为阿尔茨海默病早期干预手段方面展现了更多希望。
在这项新研究中，西北大学的科学家发现了一种此前未知的高度有毒的β-淀粉样蛋白寡聚体亚型——有毒的肽簇——这种亚型似乎会引发大脑的多种早期变化，包括神经元功能障碍、炎症和免疫细胞活化。
这种实验性药物是一种名为NU-9的小分子化合物，它减少了这种有毒的β-淀粉样蛋白寡聚体亚型，并显著降低了其在阿尔茨海默病小鼠模型中造成的损伤。通过在阿尔茨海默病初期就解决这些变化，研究人员希望NU-9可能能够预防或显著延缓最终摧毁神经元的毒性事件链。
研究结果指向了一种在疾病最早阶段——在认知能力下降和其他致残症状出现之前——靶向治疗该疾病的新策略。
该研究将于12月18日发表在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上。
"阿尔茨海默病在症状出现前数十年就开始了，早期事件如有毒的β-淀粉样蛋白寡聚体在神经元内积累以及胶质细胞在记忆丧失明显之前很久就变得活跃，"该研究的主要作者、西北大学的Daniel Kranz表示，"当症状出现时，潜在的病理已经很严重了。这可能是许多临床试验失败的主要原因。它们开始得太晚了。在我们的研究中，我们在症状出现前就给予NU-9，模拟了这一早期、无症状的窗口期。"
Kranz是西北大学韦恩伯格文理学院跨学科生物科学项目的近期博士毕业生，他的导师是通讯作者William Klein。作为阿尔茨海默病专家，Klein是韦恩伯格的神经生物学教授，也是Acumen Pharmaceuticals的联合创始人，该公司已开发出一种治疗性单克隆抗体，目前正在临床试验中，该抗体针对研究中识别出的β-淀粉样蛋白寡聚体亚型。Richard Silverman是该研究的关键合著者，他发明了NU-9。Silverman此前曾发明了普瑞巴林（pregabalin，商品名Lyrica），用于治疗纤维肌痛、神经痛和癫痫，他是韦恩伯格化学系的Patrick G. Ryan/Aon教授，也是Akava Therapeutics的创始人，这是一家将NU-9商业化（现称为AKV9）的初创公司。
NU-9的前景
NU-9大约15年前构思，是Silverman多年努力寻找一种能够预防神经退行性疾病中有毒蛋白质聚集体积累的小分子化合物的一部分。到2021年，NU-9在肌萎缩侧索硬化症（ALS）的动物模型中展示了功效，清除了有毒的SOD1和TDP-43蛋白质，并恢复了上运动神经元的健康。2024年，它获得了美国食品药品监督管理局的批准，开始进行ALS的人体临床试验。
今年早些时候，Silverman、Klein和Kranz证明NU-9也可以有效治疗阿尔茨海默病。在先前的研究中，NU-9展示了它能够清除从海马体（对学习和记忆至关重要的区域）中培养的脑细胞中的有毒β-淀粉样蛋白寡聚体。
"在ALS和阿尔茨海默病中，细胞都遭受有毒蛋白质积累的困扰，"Klein说，"细胞有一种机制来清除这些蛋白质，但在ALS和阿尔茨海默病等退行性疾病中，这种机制受到了损害。NU-9正在拯救拯救细胞的途径。"
早期干预
为了进一步研究该药物在治疗阿尔茨海默病方面的潜力，研究团队希望评估其在阻止最早期损伤方面的有效性。在这项新研究中，研究人员将NU-9给予阿尔茨海默病的无症状小鼠模型。小鼠每天口服一次，持续60天。
结果非常显著。NU-9显著减少了早期反应性星形胶质细胞增生，这是一种通常在症状出现前很久就开始的炎症反应。与星形胶质细胞（保护神经元和控制炎症的星形脑细胞）结合的有毒β-淀粉样蛋白寡聚体的数量也大幅下降。并且与认知障碍相关的神经退行性疾病标志物——蛋白质TDP-43的一种异常形式——也急剧减少。
"这些结果令人震惊，"Klein说，"NU-9对反应性星形胶质细胞增生有出色的效果，而这是神经炎症的本质，与疾病的早期阶段相关。"
这些改善遍及大脑的多个区域，表明NU-9具有全脑范围的抗炎效果。
隐藏的元凶
在研究NU-9对无症状小鼠模型的影响时，研究团队发现了一个意外的元凶。几十年来，科学家们一直认为β-淀粉样蛋白寡聚体比在阿尔茨海默病后期形成的较大β-淀粉样蛋白纤维（形成斑块）更具毒性。但并非所有β-淀粉样蛋白寡聚体都相同。西北大学的科学家发现了一种特别有问题的亚型。
"我们确定了一种独特的β-淀粉样蛋白寡聚体亚型，它在疾病早期就出现在神经元内部和附近的反应性星形胶质细胞上，"Kranz说，"它可能作为早期阿尔茨海默病病理的引发者。"
科学家们发现，这种被称为ACU193+的亚型（因为它被抗体ACU193检测到）在受压神经元内部早期出现。然后，这些寡聚体似乎迁移到附近星形胶质细胞的表面。当ACU193+寡聚体附着到星形胶质细胞上时，它们可能会引发炎症级联反应，这种反应在记忆丧失开始前很久就蔓延到整个大脑。
潜在的预防措施
NU-9靶向并大幅减少了这种亚型，表明该药物在阿尔茨海默病最早期阶段可能特别有价值，此时干预最为有效。通过减少这种亚型，NU-9可能能够防止星形胶质细胞的活化。
尽管星形胶质细胞是大脑的一线反应者，但当它们被推入反应状态时，就会变得具有破坏性。这种破坏性行为会损害突触，释放炎症分子并加速神经退行。阻止这一过程可能是减缓阿尔茨海默病进展的最有力方法之一。
Kranz和Silverman将这一策略比作预防癌症和心脏病的早期干预方法。
"大多数人都习惯监测自己的胆固醇水平，"Silverman说，"如果你胆固醇高，并不意味着你很快就会心脏病发作。但是时候服用药物降低胆固醇水平，以防止未来发生心脏病发作。NU-9可以发挥类似的作用。如果某人有表明阿尔茨海默病的生物标志物，那么他们可以在症状出现前开始服用NU-9。"
"目前有几种阿尔茨海默病的早期诊断血液测试正在开发中，"Klein补充道，"更好的早期诊断与能够阻止疾病进展的药物相结合，是我们的目标。"
目前，研究团队正在其他阿尔茨海默病模型中测试NU-9，包括一个更能反映典型人类老化的晚发型疾病动物模型。研究人员还计划对动物进行更长时间的跟踪，以确定治疗动物是否会发展出症状，并计划检查NU-9的早期干预如何随时间影响记忆和神经元健康。
该研究《胶质相关β-淀粉样蛋白寡聚体亚型的鉴定及抑制剂NU-9对反应性星形胶质细胞增生的挽救》得到了美国国立卫生研究院（资助号AG061708）的支持。
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