摘要
脑高灌注综合征(Cerebral Hyperperfusion Syndrome, CHS)是一种血管重建术后出现的临床综合征。近十年来，神经介入手术已成为治疗急性和慢性情况下狭窄或闭塞的脑血管的标准程序，以及急性缺血性卒中的血管内血栓切除术。本综述旨在总结有关CHS流行病学、诊断和管理的相关最新研究，并强调存在不确定性的领域。本文考虑了急性和慢性情况下的颅外和颅内脑血管疾病。CHS的定义和诊断标准多种多样。尽管脑血管自动调节功能受损在CHS的病理生理学中起主要作用，但其潜在机制仍未完全理解。其临床特征在不同患者中各不相同。目前关于临床和放射学表现、病理生理学、发病率和风险因素的研究结果主要基于颈动脉血管成形术和支架置入术的研究。使用影像学方法进行血流动力学评估是诊断的主要形式，尽管标准各不相同，但它有助于在进行选择性血管重建手术前选择患者。在血管内血栓切除术后，CHS的诊断更为复杂，医生应考虑同时发生的再灌注损伤。本文详细讨论了管理及预防措施，包括在血管重建手术前、中、后进行强化血压控制以及分期血管成形术。
搜索策略和选择标准
本综述通过PubMed搜索CHS相关研究。使用"脑高灌注"(cerebral hyperperfusion)作为关键词进行搜索，并将搜索范围限定在临床报告、临床研究、临床试验和综述上。搜索还限于有摘要可用的研究。搜索截至2019年8月30日。共确定了1490个项目。在请求全文前，作者根据PRISMA流程图的指导审阅了标题和摘要。排除了重复项、烟雾病(moyamoya disease)或旁路手术的报告、体外研究和非英语研究。在仔细审阅135篇全文文章后，作者经过仔细讨论，纳入了56项侧重于最新信息的研究。
脑高灌注综合征概述
临床表现和放射学发现
大多数CHS患者症状和体征轻微，而部分患者可能进展为严重且危及生命的症状。最常见的临床表现包括严重头痛（位于病变同侧或弥漫性）以及眼部和面部疼痛。较少见但更严重的症状包括局灶性神经功能缺损、癫痫发作和意识丧失。CHS在颈动脉支架置入术(CAS)后明显早于颈动脉内膜剥脱术(CEA)后发生，但原因尚不清楚。CHS的发病率在CAS后12小时达到峰值，在CEA后6天达到峰值。CAS后出血的诊断时间也明显早于CEA后（CAS后为1.7±2.1天，CEA后为10.7±9.9天）(p=0.0098)。尽管CAS后CHS出现较早，但其发生也可能延迟至手术后长达1个月。
在放射学研究中，斑片状或弥漫性白质水肿（主要累及顶枕叶后部）、局灶性梗死和点状出血是潜在的发现，其中MRI更为敏感。然而，阴性的放射学检查结果不能排除CHS。
影像学方法在CHS的客观评估和诊断中也起着关键作用。其中，经颅彩色多普勒(TCD)是实践中最广泛可用的检查方法。它测量大脑中动脉的脑血流速度，这与脑血流量(CBF)充分相关。然而，TCD依赖于操作者，且最佳图像采集并不总是可行的。脑灌注成像，包括单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、CT灌注和灌注加权成像，能够基于放射性同位素或放射性同位素或对比剂的团注直接估计CBF和相关灌注参数。其中，CT灌注因其良好的可用性、相对较短的采集时间和在危重患者中的可行性而被推荐。可以通过商业工作站将灌注参数与对侧半球进行比较。此外，这些新的MRI技术，如动脉自旋标记(ASL)和定量MRI，可以在不使用对比剂的情况下估计CBF。已使用彩色编码DSA、定量数字减影断层扫描和C臂导出的脑血容量研究了围手术期成像评估和CHS预测。
使用SPECT、氙增强CT等定量方法，通常认为血管重建后受累区域的CBF比基线值增加100%或更多时即为脑高灌注。由于缺乏治疗前CBF测量，这种操作性定义不太实用。通过与对侧半球比较，CBF的增加通常用于定义CHS，但这不能应用于对侧有狭窄性疾病的患者。在TCD检查中，术后大脑中动脉平均流速比术前水平增加1.5倍或2.0倍可能预示CHS的发生。关于CT灌注，已提出许多标准，如术后脑血容量升高、平均通过时间阈值<2秒或>4秒、相关动脉区域的区域性脑血流量和区域性脑血容量增加，以及平均通过时间减少和达峰时间减少。CHS的定义高度可变，且依赖于诊断工具。有必要就使用不同血流动力学评估工具的CHS定义和诊断标准达成共识。
病理生理学
已提出许多导致CHS发展的病理生理机制。最被接受的机制是脑自动调节功能受损。正常的脑自动调节会通过收缩脑血管来应对血流量的突然增加，以将脑灌注维持在可接受的范围内（60-160 mmHg）。自动调节包括肌源性和神经源性两个组成部分。肌源性部分通常是对血流变化的首反应。如果失败，剩余的自动调节则依赖于交感自主神经系统的神经支配。脑自动调节机制受损可导致CHS。在慢性缺血性脑中，当灌注压突然增加时，小动脉和毛细血管容易破裂和出血。这一过程解释了为什么系统性动脉压正常的患者也会发生CHS，尤其是那些有小血管疾病（由慢性高血压或糖尿病引起）的患者。在具有充足侧支循环的患者中，慢性缺血下小动脉和毛细血管的损伤较少，因此侧支循环可能预防CHS。
关于CHS形成的第二种理论是自由基损伤。自由基导致血管扩张并增加缺血再灌注期间脑血管的通透性。活性氧可损伤脑血管内皮，导致术后高灌注，而自由基清除剂的给药可以预防这种情况。
第三，已提出压力感受器反射崩溃在CHS中的作用。压力感受器崩溃损害了对系统性动脉血压急性变化的反应能力。这些变化可由颈动脉体的各种刺激引起，如血管成形术、支架置入和内膜剥脱术。较少被提及的理论涉及CHS与三叉血管反射的关系。暴露于血管收缩剂后，三叉血管系统释放血管活性神经肽，导致CBF增加，以将血管张力恢复到基线。这种三叉血管反射已被认为与CHS的发展有关。
发病率和风险因素
选取了CAS中重要的更新荟萃分析、高质量大型观察性研究和相关临床试验进行讨论。近十年来，根据Moulakakis等人对九项研究（4446名患者）的回顾，CHS的发病率为1.16%（范围0.44-11.7%），颅内出血(ICH)的发病率为0.74%（范围0.36-4.5%）。最近的一项系统评价和荟萃分析报告称，8731名患者中CAS后CHS的发病率为4.6%（3.1-6.8%），这一比率远高于先前报告。这些研究中CHS的发病率因研究设计和疾病定义的差异而不同。
与CEA相比，一项对236537例手术（218144例CEA；18393例CAS）的荟萃分析得出结论，CEA的CHS风险高于CAS，尽管作者提出这种差异主要来自CEA的较旧研究。两种治疗方法之间的ICH风险没有差异。这一结论与一项大型队列研究相矛盾，该研究比较了2341例CAS与14347例CEA，其中接受CAS的患者发生ICH的可能性明显高于接受CEA的患者（0.85%对0.42%）。然而，在许多CAS系列中，接受血管内治疗的患者是CEA次优候选人的高风险队列。这种患者人群的差异可能部分解释了CHS发病率和严重程度的差异。CAS中更严格的药物治疗方案，包括抗凝剂使用和双重抗血小板治疗，可能导致出血事件发生率更高。在Abou-Chebl等人早期的综述中，指出当术中抗凝使用不过量且术后停用时，抗血小板和抗凝治疗不会增加CAS后ICH的风险。最近一项西班牙全国性前瞻性多中心研究报告称，在757名CAS患者中，CHS发生于22名（2.9%）患者，出血率为0.7%，显示出比早期结果更低的出血发生率。
大型裁决随机研究报告了复合安全结果，可能为CHS风险因素提供一些见解。尽管高龄是一个主要问题，但高风险患者颈动脉内膜剥脱术和血管成形术与保护以及颈动脉血管重建与内膜剥脱术和支架系统试验并未报告80岁以上患者主要并发症增加。在其他大型ECAS研究中，与CHS发展最常相关的三种情况是：严重颅内动脉粥样硬化狭窄≥90%、对侧严重颅内动脉粥样硬化疾病以及长期既往高血压。Abou-Chebl等人指出，同时具有这三种情况的患者CHS风险为16%。由于脑血管储备被认为是脑自动调节的标志，脑血管储备减少已被报道为CHS的风险因素。队列研究中报道的其他风险因素包括女性、慢性肾病、左侧颈动脉疾病、进行性神经功能缺损、复发性出血、既往脑损伤和微血管疾病。
任何表明缺血脑侧支供应不良的证据都显示脑血管储备减少的风险增加。因此，如果患者因血流动力学不足而频繁发生短暂性脑缺血发作或既往卒中，应被视为高风险。高级别狭窄、Willis环不完整以及灌注研究中受损的血流动力学是识别易发生CHS患者的影像学证据。
预防措施和管理
在Bouri等人的荟萃分析中，CEA后CHS的累积发病率在术后收缩压高于150 mmHg时明显增加。强化血压控制以降低CAS中高灌注风险的有效性也很明显。大多数CAS研究建议将术后血压维持在<140/90 mmHg。在CHS和ICH高风险患者中，血压维持在<120/80 mmHg。高风险标准包括之前在CAS后患者中描述的因素，包括基线高血压、>90%的治疗颈动脉狭窄以及不良的侧支血流。后者被定义为对侧颈动脉闭塞或>80%狭窄，表明同侧颈动脉循环孤立。血压的下限为90/60 mmHg，除非合并心血管疾病。血压应通过动脉导管连续监测或在手术期间和术后至少24小时内每15分钟或更短时间检查一次。静脉短效抗高血压药物应随时可用。建议使用拉贝洛尔和可乐定等抗高血压药物，因为它们具有降低CBF的作用。然而，静脉尼卡地平更便于滴定，尽管其可能对脑血管有扩张作用。1天后，抗高血压药物可改为口服形式，并应提供有关血压检查的教育。抗高血压治疗的持续时间尚不清楚。我们建议谨慎监测血压至少1个月，以恢复脑自动调节。CHS的其他预防措施包括脑梗死后延迟手术和局部麻醉。自由基清除剂依达拉奉被认为在减少CHS方面有效。然而，尚未有建立这些措施疗效和安全性的随机对照试验。
针对脑自动调节受损这一假设的CHS机制，分期血管成形术是CAS中一种有吸引力的策略，允许CBF逐渐适应。分期血管成形术是一种两步血管内治疗，包括血管成形术和延迟CAS，用于脑血管储备受损的ECAS高风险患者。第一次血管成形术使用小尺寸球囊（直径约3.0 mm）进行。此后，根据脑血流动力学研究，在2-4周后进行确定性CAS。这一过程可以避免自动调节，减少急性支架置入中CHS的可能性。在一项报告中，分析了525名患者（532个病变，平均年龄72.5±7.5岁，74名女性）的数据。计划进行的手术包括113个病变的分期血管成形术和419个病变的常规CAS。分期血管成形术组的CHS发生率低于常规CAS组（4.4%对10.5%，p=0.047）。多变量分析显示，分期血管成形术与CHS呈负相关（OR 0.315；95% CI 0.120至0.828）。分期血管成形术可能是避免特定患者CHS的有效且安全的颈动脉血管重建手术。然而，这种方法存在许多问题，例如缺乏麻醉标准方案、保护方法（近端保护或不保护）、亚最大血管成形术和支架置入之间的时间间隔、第二次会诊中遇到回缩时的下一步措施以及CHS评估标准。应与患者讨论此策略的优缺点。
CHS管理的目标是避免并发症并提供最佳支持性护理。脑水肿、癫痫和出血是神经功能恶化的最主要原因。镇静、过度通气、发热治疗、甘露醇或高渗盐水是控制脑水肿的常用方法。通常给予预防性抗惊厥药物。当出血发生时，需要神经外科会诊，并应仔细讨论抗血小板使用。
特定条件下的脑高灌注综合征
颅内动脉粥样硬化
在颅内狭窄支架置入和积极药物治疗预防卒中复发试验之后，由于其严格的适应症，用于治疗颅内动脉粥样硬化疾病的支架使用减少。这意味着关于INCS后患者CHS的文献中可用数据较少。此外，大多数关于INCS后并发症的研究报告的病例很少，并且对临床症状和出血发展条件的描述很少。在九项INCS研究中，超过50名患者，非技术相关颅内出血的平均发生率约为2.6%（0-7%），并且发作是立即或在手术后几小时内。
尽管没有预先定义的CHS报告，但目前报告的INCS后ICH数据范围为0%至3.4%。INCS后CHS及其出血后果的风险因素与颅外手术中涉及的风险因素相似。由于在INCS中没有对颈动脉压力感受器进行外科操作，CHS发展的病理生理学解释更可能是脑自动调节受损，而不是压力感受器反射崩溃或手术诱导的自由基。由于数据有限，尚未特别推荐INCS后CHS的管理和预防。围手术期严格血压控制是合理的。在这些情况下需要进一步研究CHS。
急性缺血性卒中
机械取栓术后，可能会发生血管壁破坏和通透性增加，这可能有助于CHS的发展。受损的脑血管壁在EVT后容易受到血流量的突然增加。在诊断EVT后特别是出血性CHS之前，必须首先排除技术引起的损伤作为原因，如导丝穿孔、血管夹层和血管破裂。成功EVT后，应使用影像学研究，特别是MRI，来识别CHS的后果，包括罪犯血管区域的脑水肿、超出血管壁的出血以及闭塞血管区域远端的出血。
由于临床表现在急性缺血性卒中(AIS)中可能延迟和模糊，血流动力学评估至关重要。一项使用ASL技术的研究发现，在27名成功EVT的AIS患者中，13名（48%）患者出现高灌注，其中他们将CHS定义为与对侧相比视觉感知的CBF增加。通过使用这些影像学方法进行血流动力学评估，术后CHS患者的24小时美国国立卫生研究院卒中量表评分改善较少、意识障碍持续时间较长、弥散加权成像的阿尔伯塔卒中计划早期CT评分较低、出血转化较多，以及90天时预后较差（改良Rankin量表评分>2）。已应用TCD和CT灌注评估EVT后CHS。其他可用方法包括使用ASL技术测量区域性CBF或SPECT，以及通过定量MRI计算氧代谢的正常化。
对于大血管闭塞的AIS再通后，急性脑变化，包括水肿和出血，有时被称为再灌注损伤(RI)，而不是CHS。在RI期间，可挽救的半暗带通过炎症级联的恶化涉及白细胞浸润、中性粒细胞衍生氧化物和蛋白水解酶的释放、细胞因子的释放以及血脑屏障的破坏。活化的血小板和补体元素可粘附于内皮，释放炎症介质，导致"无流量"现象，通过不同途径进一步引起组织损伤。此外，RI和CHS在许多方面不同。在AIS中，目标血管在脑组织突然闭塞和灌注丧失后重新打开，尽管这种灌注丧失可能与潜在的颅内动脉粥样硬化疾病相关。在急性闭塞的颅内动脉粥样硬化疾病中，血管重新打开，但其区域脑组织遭受慢性低灌注。然而，阐明EVT中CHS与RI是困难的；单一方法不能确定潜在颅内动脉粥样硬化疾病中EVT的额外出血风险。目前报告的与颅内动脉粥样硬化疾病相关的AIS EVT后症状性ICH范围为2.5-11.1%，与栓塞闭塞相比没有显著差异。因此，CHS和RI在EVT后脑损伤中的作用尚不清楚。由于建议使用抗炎治疗和神经保护剂治疗RI，它们在CHS治疗中是否发挥作用令人感兴趣。未来使用先进方法区分和分类这些实体的研究可能提供量身定制的患者治疗。
尽管血管内卒中治疗期间的术中低血压与大血管闭塞患者更大范围的梗死体积和更差的功能预后相关，但最佳术后血压控制应考虑CHS和RI。最近的研究表明，较低的术后血压有利于功能预后，前6小时是关键时期。我们建议在手术期间准备静脉降压药物，并在达到最佳再通后立即降低收缩压至<140 mmHg。将血压保持在狭窄范围内（理想情况下收缩压变异性<20 mmHg）也很重要，因为增加的血压变异性与更差的预后相关。
其他情况
许多病例报告或小系列报告了椎动脉、锁骨下动脉和颈外动脉再通后的CHS。大多数患者有慢性高级别狭窄或闭塞性疾病，与压力感受器反射崩溃的解释相反。少数病例报告描述了接受支架辅助弹簧圈或血流导向装置治疗的大脑动脉瘤患者中CHS的发展。因此，需要更大的系列来澄清这些手术与CHS之间的关系。
结论
CHS表现出各种临床表现，从头痛等轻微症状到严重表现，放射学研究可能在诊断中发挥作用。术后立即进行CBF研究，如ASL或灌注扫描，可能有助于诊断CHS。CHS的潜在机制仍不清楚，但脑自动调节受损是最可能的解释。再通期间和之后的血压控制似乎有效。分期血管成形术可能是接受CAS的高风险患者的替代疗法。INCS后也可能发生CHS，血压控制仍然是合理的预防措施。在EVT后，尽管区分RI和CHS很困难，但降低和减少血压水平的变异性可能有益。
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