内脏脂肪代谢评分与心房颤动风险：一项前瞻性研究 - 心脑血管

摘要

背景

内脏脂肪代谢评分（METS-VF）整合了内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗和人口统计学变量的测量，作为代谢健康的综合指标。然而，METS-VF与心房颤动（AF）风险之间的关联尚不清楚。本研究旨在调查英国生物银行队列中METS-VF与新发AF之间的前瞻性关联。

方法

本研究纳入了来自英国生物银行的400,668名参与者。应用灵活参数生存模型估计METS-VF与AF发病率之间的风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）。进行了额外的亚组和敏感性分析以评估结果的一致性。

结果

在累计62,789,030人-月的随访中，28,764人被诊断为AF。在多变量调整模型中，较高的METS-VF水平与AF风险显著相关，调整后的HR为1.38（95% CI，1.34-1.42）。当按METS-VF四分位数分层时，第二、第三和第四四分位数的调整HR分别为1.08（95% CI，1.03-1.12）、1.14（95% CI，1.09-1.19）和1.44（95% CI，1.37-1.50）（趋势P值<0.001）。该关联在多次敏感性分析中保持稳定。

结论

升高的METS-VF独立地与更高的新发AF风险相关。这些发现强调了METS-VF作为早期识别AF风险增高个体的临床标志物的潜在效用，支持其在针对性预防和个性化心血管风险管理中的作用。

背景

心房颤动（AF）是一种常见的室上性心律失常，其特征是心房电传导紊乱和不规则、混乱的纤维颤动活动[1]。AF与多种不良临床结局相关，包括心力衰竭、缺血性中风、认知能力下降和全因死亡率升高[1, 2]。根据全球疾病负担研究，2021年全球约有5255万人患有AF，其患病率和发病率持续上升[2]。多项研究表明，代谢紊乱的患病率上升，包括过度脂肪堆积和血糖调节异常，可能显著导致AF的全球增加[2,3,4]。考虑到AF对公共卫生的重大影响及其发展中的代谢紊乱核心作用，及时识别和干预这些风险因素对于降低AF发病率至关重要。

内脏脂肪组织的积累和胰岛素抵抗的存在被广泛认为是代谢功能障碍的核心指标。胰岛素抵抗通常与葡萄糖和脂质代谢失调以及脂肪组织的积累相关，特别是在腹部区域，这些因素密切相关[5]。美国心脏协会已将过量内脏脂肪列为AF的独立且临床上重要的决定因素[6]。在胰岛素抵抗大鼠模型中的实验研究表明，受损的胰岛素敏感性通过促进心房结构重塑和破坏钙稳态而增加对AF的易感性[7]。因此，内脏脂肪的积累和胰岛素敏感性受损可能代表AF发展中的关键代谢驱动因素。

尽管有多种参数可用于评估内脏脂肪堆积和胰岛素抵抗，但大多数先前研究孤立地检查了这些测量，很少将它们整合到综合框架中。体脂分布是估计内脏脂肪的标准方法，通常通过腰围、体重调整腰围指数、腰高比（WHtR）和体重指数（BMI）进行评估[8, 9]。基于非胰岛素的胰岛素抵抗指数，如甘油三酯-葡萄糖指数、胰岛素抵抗代谢评分（METS-IR）和甘油三酯-高密度脂蛋白胆固醇比，也广泛应用于流行病学研究[10-12]。内脏脂肪代谢评分（METS-VF）整合了胰岛素抵抗指标（METS-IR）、内脏脂肪指标（WHtR）以及包括性别和年龄在内的人口统计学变量，从而提供了对代谢状态的更全面评估[13]。因此，同时考虑胰岛素抵抗和内脏脂肪堆积对于评估代谢负担对个体AF风险的贡献至关重要。

仅基于胰岛素抵抗或内脏脂肪堆积评估AF风险并不能充分衡量代谢负担。为解决这一限制，本研究在英国生物银行这一大规模前瞻性队列中调查了METS-VF与新发AF之间的关联。应用了灵活参数生存模型（FPSM），并进行了额外分析以评估结果的稳健性。

研究方法

研究设计

英国生物银行是一个大型的、基于人群的前瞻性队列，旨在研究各种健康决定因素与多种疾病之间的关系。2006年至2010年间，通过英格兰、苏格兰和威尔士的22个评估中心招募了超过50万名40至69岁的参与者。基线时，参与者完成了包括病史、生活方式问卷和标准化体格检查在内的广泛评估。此外，还按照标准协议采集了血液和尿液样本。该研究设计和数据收集程序的详细描述已在先前发表[14, 15]。研究获得了西北多中心研究伦理委员会的批准，该委员会授权使用这些数据而无需进一步伦理批准。所有参与者在入组前均提供了书面知情同意。

研究人群

英国生物银行最初招募了502,129名参与者。为提高数据质量和确保有效性，以下情况的参与者被排除：(i)腰围、身高、BMI、葡萄糖、甘油三酯或高密度脂蛋白胆固醇信息不完整（n = 75,110）；(ii)基线前已确诊AF或在随访期外确诊AF（n = 7,166）；(iii)METS-VF值异常的个体（n = 19,185）。因此，最终分析保留了400,668名参与者（补充图1）。

暴露指标计算

社会人口学数据、人体测量参数和血液样本在基线调查（2006-2010年）期间通过结构化问卷和标准化协议获取。年龄和性别在基线时通过结构化问卷记录。体重、身高和腰围分别在22个评估中心使用Tanita BC-418 MA体成分分析仪、Seca 202测高仪和Wessex不可伸缩弹簧卷尺进行评估。空腹血浆葡萄糖、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇使用Beckman Coulter AU5800平台进行分析。BMI、WHtR、METS-IR和METS-VF根据先前出版物中描述的经过验证的方法计算[8, 11, 13]。

$$\:BMI=\:体重\:\left(kg\right)/{\:身高\left(m\right)}^{2}$$

$$\:WHtR=腰围\:\left(cm\right)/\:身高\:\left(cm\right)$$

$$\begin{aligned}&\:METS-IR\cr&=\frac{\begin{aligned}&\ln\:(2\times\:空腹血糖(mg/dL)+甘油三酯(mg/dL\left)\right)\times\:BMI(kg/{m}^{2}))\end{aligned}}{\ln(HDL-C(mg/dL\left)\right)}\:\end{aligned}$$

$$\begin{aligned}\:METS-VF&=4.466+0.011\times\:({\ln(METS-IR))}^{3}\cr&\quad+3.239\times\:{\left(\ln\left(WHtR\right)\right)}^{3}+0.319\cr&\quad\times\:性别\:(男性=\:1,\:女性=\:0)\cr&\quad+0.594\times\:(\ln\left(年龄\right))\end{aligned}$$

随访时间和结局确定

随访时间定义为基线评估日期与AF诊断、失访、死亡或管理截止日期（英格兰为2022年10月31日，苏格兰为2022年8月31日，威尔士为2022年5月31日）中最早发生日期之间的间隔[16]。

使用国际疾病分类第十版代码I48确定新发AF。AF诊断从归类为循环系统疾病的健康结果记录中获取[17]。与先前英国生物银行研究一致，AF诊断主要从死亡登记、初级医疗数据和住院记录中确定[17, 18]。

协变量

协变量分为三类，参考先前英国生物银行中AF风险因素的研究和既定临床实践[17-19]。第一类包括社会人口学变量：性别、年龄和Townsend剥夺指数，这是社会经济状况的既定指标。

第二类包括生活方式因素、体格检查和实验室生物标志物。生活方式变量包括吸烟状态和酒精消费。吸烟状态根据英国国家指南分为非吸烟者（从不吸烟）和吸烟者（当前或既往吸烟者）[20]。适度饮酒可能有益，将女性定义为0-14克/天，男性定义为0-28克/天[21, 22]。体格检查数据包括使用Omron HEM 7015-T自动设备测量两次的静息脉率，分析中使用两次读数的平均值。实验室分析包括C反应蛋白和胱抑素C，分别作为全身炎症和肾功能的指标。

第三类涵盖病史，特别是高血压和2型糖尿病。这些诊断的信息从英国生物银行的死亡登记、初级医疗数据和住院记录中获取。高血压和2型糖尿病分别根据国际疾病分类第十版代码编码为I10和E11。

统计分析

通过根据METS-VF水平将参与者分为四分位数（Q1-Q4）来分析基线特征。根据分布，连续变量表示为均值±标准差或中位数（四分位间距）。分类变量表示为计数和百分比。根据分布，使用方差分析或Kruskal-Wallis检验评估组间差异，分类变量使用卡方检验。使用随机森林方法填补缺失值，以尽量减少偏差并保持统计效率。

构建Kaplan-Meier曲线以估计AF的累积发病率，使用log-rank检验进行组间比较。应用灵活参数生存模型（FPSM）检查METS-VF对AF风险的影响，从而解决Cox模型中比例风险假设的局限性和传统参数生存方法的限制性分布假设[23]。使用FPSM开发了三个生存模型来评估METS-VF与AF之间的关联。估计每个模型的风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）。METS-VF既作为连续变量分析，也作为分类变量（四分位数）分析。模型1是未调整模型。模型2调整了社会人口学变量、生活方式因素和体格检查结果。模型3进一步调整了C反应蛋白、胱抑素C以及高血压和2型糖尿病病史。使用每个四分位数内的METS-VF中位值进行趋势检验。

为评估稳健性，进行了多次敏感性分析：(I)亚组分析检验年龄（<60或≥60岁）、性别（女性或男性）、吸烟（非吸烟者或吸烟者）、酒精消费（非适度或适度）、高血压（有或无）和2型糖尿病（有或无）的潜在效应修饰，通过似然比检验评估交互作用；(II)估计E值以评估未测量混杂对观察效应的潜在影响[24]；(III)排除随访前两年内发生AF的参与者以最小化反向因果关系；(IV)将METS-VF分为五分位数重复分析，并测试线性趋势；(V)排除缺失值的参与者；(VI)排除基线癌症的参与者；(VII)模型进一步调整总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇；(VIII)模型进一步调整抗高血压、降脂和抗糖尿病药物；(IX)模型进一步调整冠状动脉疾病、心力衰竭、甲状腺功能障碍和睡眠呼吸暂停；(X)模型进一步调整饮食质量、身体活动和睡眠持续时间；(XI)应用Fine-Gray竞争风险模型考虑死亡作为竞争事件。

所有统计分析均使用R软件4.4.0版本进行。双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

研究参与者基线信息

按METS-VF四分位数总结了基线社会人口学变量、生活方式因素、体格检查、实验室生物标志物和病史（表1）。共纳入400,668名参与者，中位年龄58.0岁（四分位间距，50.0-63.0）；52.3%为女性。METS-VF上四分位数组的参与者往往年龄较大、男性比例较高、社会经济地位较低，并报告较高的吸烟患病率。较高的METS-VF四分位数组也表现出较高的BMI、WHtR、METS-IR、腰围、身高、脉率、葡萄糖、甘油三酯、胱抑素C和C反应蛋白，伴随高密度脂蛋白胆固醇水平较低。此外，METS-VF值较高的参与者高血压和2型糖尿病患病率更高。

METS-VF与新发AF风险

在62,789,030人-月的随访中，28,764名参与者发展为AF。Kaplan-Meier曲线显示METS-VF四分位数之间AF发病率逐渐升高，组间差异显著（log-rank检验P值<0.001）（图1）。

FPSM表明，较高的METS-VF值与更大的AF风险显著相关，调整后的HR为1.38（95% CI，1.34-1.42）（表2）。在粗略模型中，与最低四分位数相比，第二、第三和第四四分位数的HR分别为1.46（95% CI，1.40-1.52）、2.02（95% CI，1.94-2.10）和3.89（95% CI，3.75-4.04），四分位数间趋势显著（趋势P值<0.001）（表2）。在调整所有协变量后，关联减弱但仍显著，第二、第三和第四四分位数的HR分别为1.08（95% CI，1.03-1.12）、1.14（95% CI，1.09-1.19）和1.44（95% CI，1.37-1.50）（趋势P值<0.001）（表2）。

受试者工作特征曲线分析表明，METS-VF在识别AF风险个体方面具有优越能力，AUC为0.65（95% CI，0.65-0.66）（补充图2）。其预测性能高于BMI、WHtR和METS-IR。

敏感性分析

亚组分析一致显示，所有亚组中METS-VF与AF风险之间存在正线性关系（所有P值<0.001）（图2）。交互作用分析表明，年龄、吸烟状态、高血压和2型糖尿病对METS-VF与AF之间的关联有显著效应修饰。

为进一步检验这些发现的稳健性，进行了多次敏感性分析。排除在前24个月内发展为AF的参与者（补充表1）、将METS-VF分为五分位数（补充表2）、分析无填补的完整病例数据集（补充表3）以及排除基线癌症的个体（补充表4）均未显著改变METS-VF与AF风险之间的关系。此外，对总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（模型I）、包括抗高血压、降脂和抗糖尿病药物在内的药物使用（模型II）、冠状动脉疾病、心力衰竭、甲状腺功能障碍和睡眠呼吸暂停病史（模型III）以及包括饮食质量、身体活动和睡眠持续时间在内的生活方式因素（模型IV）的额外调整也未显著改变关联（补充表5）。计算的E值为2.10，95% CI下限为2.01，表明METS-VF与AF风险之间的观察关系不太可能由未测量混杂解释。应用Fine-Gray模型排除死亡的竞争风险，结果保持稳健（补充表6）。

讨论

在这项来自英国生物银行的大型前瞻性队列研究中，较高的METS-VF水平与更大的AF风险独立相关。亚组分析表明，年龄、吸烟状态、高血压和2型糖尿病对METS-VF与AF之间的关系有效应修饰。多次敏感性分析进一步证实了研究结果的稳健性。这些结果表明，METS-VF可能作为AF风险的实用早期指标。常规监测METS-VF可能有助于识别AF风险升高的个体，并支持针对性预防策略。

代谢负担越来越被认为是非传染性疾病发病率上升的主要贡献者[25, 26]。METS-VF由Bello-Chavolla及其同事开发，整合了肥胖指数、胰岛素抵抗测量、性别和年龄，最初在墨西哥人群中得到验证。他们的工作确立了METS-VF作为评估心血管代谢风险的新颖可靠指标[13]。后续研究证实，METS-VF反映了升高的代谢负担，并适用于不同人群。在农村中国队列研究中，METS-VF预测了2型糖尿病和高血压的风险，支持其作为代谢负担标志物的价值[27, 28]。中国西南部多民族队列也表明，METS-VF独立预测高血压风险[29]。在一项针对16,058名非肥胖参与者的回顾性研究中，METS-VF与高尿酸血症相关，在女性中观察到更强的关联[30]。综合来看，这些发现表明METS-VF是心血管代谢风险的可靠指标，也是跨人群代谢负担的有力预测因子。

最近的研究将METS-VF的使用扩展到评估一般和特定人群中心血管结局相关的代谢负担。例如，Tan等人利用中国健康与养老追踪调查数据表明，METS-VF与较高的心血管疾病风险相关，包括心脏病和中风[31]。中国台湾的一项横断面研究（n=1,401）也证明METS-VF与冠状动脉钙化之间存在显著关系[32]。在中国心血管代谢疾病和癌症队列（4C）研究中，METS-VF预测了不同葡萄糖耐量类别中的心血管疾病风险和全因死亡率，并优于其他肥胖和胰岛素抵抗指数[33]。虽然这些研究强调了METS-VF对心血管疾病的预测效用，但没有具体检查其与AF（一种独特的心血管疾病）的关系。在韩国社区研究中，通过稳态模型评估的胰岛素抵抗与AF风险相关，介导了腹部肥胖与AF之间的关系[34]。类似地，我们的研究表明，由胰岛素抵抗和脂肪堆积测量得出的METS-VF与AF风险呈正相关。这种关系在广泛的敏感性分析后仍然存在。

升高的METS-VF值可能通过几种机制促进AF发展，尽管确切途径尚未完全明确。作为代谢综合指数，METS-VF可靠地反映了内脏脂肪积累[13]。内脏脂肪，特别是心包脂肪和心外膜脂肪，在AF发病机制中日益被认可为关键。提出的机制包括局部炎症、氧化应激和自主神经失衡。心包脂肪分泌促炎和促纤维化介质，触发氧化应激，改变心房肌细胞结构和电生理学，促进纤维化和传导异常[35, 36]。过量的心包脂肪也可能破坏交感-副交感平衡，增强迷走神经张力，增加AF易感性[37]。心外膜脂肪作为代谢活跃的内脏脂肪库，含有脂肪细胞、免疫细胞和广泛的微血管网络。它释放白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α等介质，驱动心房炎症、重塑和传导异常[38, 39]。影像学研究表明，心外膜脂肪体积增加和左心房周围衰减减少与低电压区域（心房纤维化的标志物）密切相关[40]。射频消融术后复发AF的患者比无复发的患者心外膜脂肪厚度和体积更大，表明其在AF持续中的作用[41]。

代谢功能障碍，特别是胰岛素抵抗，也可能通过改变钙信号传导做出贡献。胰岛素抵抗增加CaMKIIδ氧化并增强磷脂酰胺和RyR2磷酸化，导致钙超载、心房重塑和更大的AF易感性[7]。胰岛素抵抗的动物模型支持这些机制，显示心房钙瞬变延长、传导减慢和异位活动增强[7]。总之，作为整合内脏脂肪堆积和代谢功能障碍的综合评分，METS-VF可能通过结构重塑、电异常、钙调节失调和自主神经失衡增加AF风险。

交互作用分析表明，年龄、吸烟、高血压和2型糖尿病显著影响METS-VF与AF风险之间的关系。然而，该关联在所有亚组中均保持统计学显著，强调了METS-VF作为不同人群中风险标志物的稳健性。值得注意的是，年龄被纳入METS-VF算法中，观察到的与AF的部分关联可能反映了这种固有的结构耦合。此外，在吸烟者、高血压患者和2型糖尿病患者中观察到的更强效应表明，这些组中升高的代谢负担可能放大METS-VF对AF风险的影响。这些观察结果与先前报告一致，表明METS-VF预测2型糖尿病和高血压的风险[27, 28]。因此，这些发现暗示在代谢功能障碍条件下，METS-VF可能作为内脏脂肪堆积和代谢紊乱的综合指标，在高风险亚组中提供增强的预测价值。

这是首次使用大规模人口数据集评估基线METS-VF与AF关系的研究。优势包括前瞻性设计、大样本量和标准化数据收集。此外，通过多次敏感性分析证实了结果的稳健性。从英国22个中心收集的数据增强了研究结果的可推广性。整合肥胖、胰岛素抵抗、性别和年龄的METS-VF评分可能有助于早期识别AF风险增加的个体，并指导精确的风险管理。

尽管有这些优势，但也应承认几个局限性。首先，作为观察性研究，无法确定METS-VF与AF之间的因果关系。其次，尽管调整了多个混杂因素，但不能完全排除残余混杂。然而，计算的E值表明它们对主要发现的影响可能很小。第三，METS-VF仅在基线测量，未捕获随访期间的变化。未来研究应调查METS-VF的纵向变化是否影响AF风险。最后，由于研究人群主要是英国白人，对其他种族群体的可推广性应谨慎考虑。

结论

在这项来自英国生物银行的大型前瞻性队列研究中，较高的METS-VF值与AF风险增加独立相关。该关系在各种分析中保持一致，支持METS-VF作为AF风险的可靠指标。作为整合脂肪堆积、胰岛素抵抗、性别和年龄的综合指数，METS-VF提供了对代谢健康的全面衡量。监测METS-VF可能有助于早期识别AF风险升高的个体，并支持更精确的临床风险分层和预防策略。