芝加哥——根据在美国风湿病学会(ACR) 2025年年会上公布的三项研究，在类风湿关节炎(RA)患者中补充纤维以刺激短链脂肪酸(SCFA)产生，或直接补充SCFA丁酸盐，似乎可以增强患者对甲氨蝶呤的反应。梅奥诊所的Vinod K. Gupta博士在其中一项研究中表示，根据肠道微生物特征（包括产生丁酸盐的细菌的存在）可能可以预测患者对甲氨蝶呤的反应。这些结果可能部分解释了为什么约20%-50%的RA患者对甲氨蝶呤无反应。
科罗拉多州奥罗拉市科罗拉多大学安舒茨医学校区的医学教授Kristi Kuhn博士告诉Medscape医学新闻："这些研究继续证明肠道微生物组在甲氨蝶呤反应性中发挥作用。"尽管她没有参与任何这些研究，但Kuhn也一直在研究肠道微生物组与甲氨蝶呤反应之间的关系。
Kuhn说，Gupta研究的数据"表明可能存在可跨地域推广的微生物特征来预测反应者，使我们更接近精准医疗"，而另外两项研究的发现"进一步表明基础饮食可以调节对甲氨蝶呤的反应性。"不过，Kuhn补充说，目前数据不足以对补充剂提出具体建议，但证据基础继续"支持食用富含纤维的健康饮食——水果、蔬菜、全谷物——并减少加工食品。因此，地中海饮食仍然是我们最好的建议。"
Gupta的研究包括60名未经治疗的早期RA患者。他们的平均年龄为51岁，平均BMI为29，女性占72%。参与者的基线C反应蛋白28关节疾病活动评分(DAS28-CRP)平均为4.41，三分之二的患者抗瓜氨酸化蛋白抗体阳性。
所有参与者开始服用15mg口服甲氨蝶呤，并在基线和治疗3-3.5个月后提供粪便样本进行全基因组鸟枪法宏基因组测序。根据欧洲抗风湿病联盟(EULAR)反应标准——DAS28-CRP降低>1.2或DAS28-CRP降低>0.6且随访DAS28-CRP≤5.1——有37名反应者和23名无反应者。
虽然反应者和无反应者之间在α-和β-多样性方面没有显著差异，但在研究人员检查的五种细菌物种的流行率方面，两组之间确实存在显著差异。反应者中肠道粪杆菌(Faecalibacillus intestinalis)的丰度显著更高(P=0.029)，而红斑梭菌(Erysipelatoclostridium ramosum)的丰度显著更低(P=0.023)，先前的研究已将这种细菌与促炎表型联系起来，表明甲氨蝶呤疗效可能受损。反应者中梭菌属细菌(Clostridia bacterium)(P=0.048)和艾森伯格菌(Eisenbergiella tayi)(P=0.049)的丰度略低。
此外，虽然无反应者中Eubacterium sp AF16-48的流行率显著更高，但反应者中脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)的流行率要高得多。Gupta指出，过去的研究发现拟杆菌属的富集与RA中对甲氨蝶呤的反应有关，并引用了另一项研究，该研究表明在没有产生SCFA丁酸盐的B fragilis的小鼠中，甲氨蝶呤没有治疗效果。然而，后一项研究表明，在肠道微生物群缺乏的小鼠中，补充丁酸盐恢复了甲氨蝶呤反应，其反应水平与给这些小鼠B fragilis时观察到的反应相当。
Gupta假设，驱动不同肠道微生物物种与甲氨蝶呤反应之间相互作用的部分机制与二氢叶酸还原酶(DHFR)的基因有关，这种酶在反应者中显著较少(P=0.031)。梭菌科细菌(Lachnospiraceae bacterium)是DHFR的微生物来源，而甲氨蝶呤可以与来自人类和细菌来源的DHFR结合。"微生物组衍生的DHFR丰度较高可能会降低甲氨蝶呤的生物利用度并导致无反应，"Gupta说。
Gupta的团队随后探索了肠道微生物组特征是否可以使用机器学习和内部留一交叉验证技术来预测甲氨蝶呤反应，并确定了一个曲线下面积为0.83、敏感性为89.2%、特异性为65.2%、总体准确率为80%的模型。在不同队列上的外部验证提供了曲线下面积为0.77的结果。"我们的机器学习模型表明，肠道微生物组分析作为甲氨蝶呤结果的个性化预测工具具有潜力，"Gupta说。
他们确定的产丁酸盐B fragilis丰度与甲氨蝶呤反应之间的关联与其他两项评估两种补充类型的海报结果一致。Kuhn说，这些海报的数据"表明饮食可能有助于形成对甲氨蝶呤敏感的饮食，尽管他们的工作尚未显示对微生物组的饮食影响导致甲氨蝶呤敏感性增加。"她继续说："患者对他们的饮食如何改善疾病控制很感兴趣。这类研究有助于解决患者的一个巨大未满足需求：关于饮食如何影响疾病控制的严格和经过验证的数据。"
短链脂肪酸补充的作用
在其中一项海报中，一项原理验证研究涉及服用甲氨蝶呤和丁酸盐补充剂的RA患者，研究人员发现，那些粪便SCFA浓度较高的人疾病活动度改善更大——但前提是他们正在食用高质量饮食，定义为至少食用健康饮食的一个组成部分，如地中海饮食、素食饮食或富含鱼类和其他海鲜的饮食（或服用omega-3补充剂）。
纽约市纽约大学朗格尼健康中心的Kaci French博士及其同事在解释他们研究的原理时指出，过去的研究表明omega-3脂肪酸可能调节RA中的炎症细胞因子，而富含纤维的地中海饮食和素食饮食已被证明与产生SCFAs（包括丁酸盐）的细菌增殖有关。他们写道："反过来，短链脂肪酸已被证明可以调节肠道微生物组，增强小鼠RA模型中的抗炎介质，并与高风险个体进展为临床RA的风险降低相关。"但由于大多数关于SCFA补充的研究都是在动物模型中进行的，他们想看看饮食和丁酸盐补充如何与新发RA患者的治疗相互作用。
该研究包括8名仅服用甲氨蝶呤的患者和17名同时服用甲氨蝶呤和每天三次1g丁酸盐的患者，持续4个月。甲氨蝶呤的平均剂量为15mg。参与者主要是白人女性（80%），其中包括40%的西班牙裔，平均年龄为53岁。他们在1、2和4个月时完成了食物频率问卷，同时收集了临床数据和粪便样本。甲氨蝶呤反应者被归类为进入缓解期的参与者，定义为DAS28<2.6，或在4个月时基于红细胞沉降率的DAS28从基线改善>1.8。
只有三名（37.5%）仅服用甲氨蝶呤的参与者是反应者。同时，来自11名反应者和6名无反应者的丁酸盐补充数据显示，DAS28评分改善与粪便SCFA浓度增加呈正相关，在1个月时具有统计学意义（P=0.001）。
研究人员还在12名患者中观察到，高质量饮食者的粪便乙酸盐升高，而最低质量饮食者的粪便乙酸盐降低（P=0.013）。饮食质量较好的参与者对甲氨蝶呤的反应可能性显著更高（P=0.028），但前提是他们也服用丁酸盐补充剂。对于仅服用甲氨蝶呤的患者，饮食质量没有影响。
除了加强SCFAs与疾病活动之间的联系外，他们总结道："我们的结果表明，丁酸盐补充后短链脂肪酸的变化可能是[新发RA患者]甲氨蝶呤反应的潜在标志物，丁酸盐补充可能与高质量饮食协同作用以提高甲氨蝶呤的疗效。"
用纤维代替丁酸盐进行补充
由法国蒙彼利埃大学医院和蒙彼利埃大学的Claire Immediato Daien博士领导的一个团队进行的类似研究，基于对纤维在刺激肠道细菌产生丁酸等SCFAs作用的相同理解，但不是测试丁酸盐补充，而是检查膳食纤维补充的效果。这项规模稍大的研究名为SUPERFIBRES，是一项随机对照试验，共有49名参与者，尽管使用常规合成疾病修饰抗风湿药物进行稳定管理，但仍有活动性RA，因此它评估的是已确诊RA患者而非新发RA患者。该人群同样以女性为主（85.7%），但年龄稍大，平均62岁，基线平均DAS28为3.86。
在30天内，26名参与者每天服用含有益生元纤维菊粉的补充剂，而另外23名则每天服用安慰剂。两组在人口统计学和临床特征方面在基线时具有统计学相似性，包括纤维组的BMI为24.5，安慰剂组为26.6。
在每日服用菊粉的14名参与者中出现了EULAR反应，而服用安慰剂的5名参与者中也出现了EULAR反应，在调整了依从性、基线DAS28、年龄、BMI和性别后，反应的可能性几乎高出五倍（比值比，4.65；P=0.03）。仅基于纤维补充，两组在DAS28低疾病活动率或DAS28缓解率方面没有显著差异，但与French及其同事发现的类似，服用甲氨蝶呤的患者中出现了差异。服用甲氨蝶呤和纤维补充剂的参与者在DAS28上的改善更大（-1.0），而未服用纤维补充剂的甲氨蝶呤服用者改善较小（-0.34；P=0.01）。在未服用甲氨蝶呤的患者中未出现这种效果。
研究人员还观察了循环T辅助细胞17（Th17）细胞和Th17/Treg比值，这两者都与RA有关。他们发现服用纤维补充剂的参与者在这两项指标上都有显著降低（P=0.02），而服用安慰剂的参与者则没有变化。研究人员推测，EULAR反应和Th17/Treg平衡的改善是由服用菊粉者的甲氨蝶呤疗效增强所驱动的。"这些发现确立了肠-免疫轴作为新的治疗靶点，并将膳食纤维确定为类风湿关节炎中甲氨蝶呤的一种安全、廉价的辅助治疗，"他们写道。
丁酸盐补充研究的作者均无披露，该研究由国家转化科学促进中心、国家卫生研究院和关节炎基金会试点奖资助。蒙彼利埃大学赞助了SUPERFIBRES试验。Daien报告了与艾伯维/雅培、安进、百时美施贵宝、礼来、杨森、默克、诺华、辉瑞和UCB的财务关系。肠道微生物组特征研究由Mark E.和Mary A. Davis类风湿关节炎研究倡议和梅奥诊所的各种机构资助；作者未披露任何信息。Kuhn报告了为Solarea Bio、UCB和Spyre提供咨询。
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