摘要
目的
我们评估了在Graves硒补充(GRASS)试验(NCT01611896)中，硒与安慰剂对缓解率和生活质量(QoL)的影响。
方法
这是一项双盲、安慰剂对照、多中心试验，针对新诊断的Graves甲亢患者，随机分配每日补充200μg硒或安慰剂片剂，持续24至30个月，具体取决于抗甲状腺药物(ATD)停药的时间。主要结局是未缓解参与者的比例，定义为在干预期最后12个月内继续接受ATD治疗或仍处于甲亢状态(促甲状腺激素<0.1 mIU/L)，或被转诊接受破坏性治疗(放射性碘或手术)。生活质量通过甲状腺相关患者报告结局ThyPRO进行连续评估，并与先前收集的正常数据进行比较。
结果
2012年12月7日至2018年12月3日期间，共招募了430名Graves甲亢患者。安慰剂组中有114名(53.3%)参与者未缓解，硒组中有118名(54.6%)(OR 1.0 [95% CI 0.7至1.5]；p=0.98)。与安慰剂相比，硒对任何ThyPRO量表均无有益效果。研究结束时，参与者的QoL与普通人群样本相当。在18个月和研究结束时的随访中，两组的促甲状腺素受体抗体水平相似。
结论
对于新诊断的Graves甲亢患者，每日补充硒与安慰剂相比，作为标准抗甲状腺药物的辅助治疗没有任何效果。GRASS试验的结果不支持在Graves甲亢中使用硒补充剂。
引言
Graves甲亢是一种由遗传和环境因素复杂相互作用引起的自身免疫性疾病。该疾病的特点是促甲状腺激素(TSH)受体被TSH受体抗体(TRAb)不受调控地刺激，导致甲状腺细胞增殖和甲状腺功能亢进[1]。在40-50%的Graves甲亢患者中，疾病可能在大约1-2年内进入缓解期，表现为TRAb水平无法检测且无需抗甲状腺药物治疗。与持续性疾病相关的因素包括甲状腺肿大和诊断时甲状腺激素及TRAb水平高[1]。众所周知，与普通人群相比，Graves甲亢患者存在短期和长期生活质量(QoL)障碍[2,3]。症状和QoL障碍源于甲亢及其治疗，但也可能是潜在自身免疫的结果[1]。
硒是一种类金属元素，是体内多种酶功能所必需的，包括碘甲状腺原氨酸脱碘酶[4]。甲状腺表达多种硒蛋白，包括碘甲状腺原氨酸脱碘酶1型和2型，甲状腺组织的硒浓度高于大多数其他器官。此外，甲状腺细胞表达具有抗氧化作用的硒蛋白(如谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白还原酶)，可防止氧化应激，从而降低炎症信号的激活。甲状腺细胞还表达下调编码促炎细胞因子基因转录的硒蛋白(如硒蛋白S)[4,5]。先前的研究表明，硒补充剂在自身免疫性(桥本氏)甲状腺炎患者中具有免疫调节作用，可降低甲状腺过氧化物酶抗体浓度；我们最近在一项大规模随机临床试验中证实了这一发现6。因此推测，硒可能具有有益的免疫调节作用，可能对Graves甲亢患者带来更好的临床结果(如更高的缓解率)。
流行病学研究确实将Graves病风险增加与低硒状态联系起来[5]。一项观察性研究显示，达到缓解的个体血清硒水平高于复发个体，另外两项研究表明，新诊断Graves病患者的硒浓度低于对照组[8-10]。三项试验显示，与单独使用ATD相比，ATD治疗加硒可更快恢复生化甲状腺功能正常[11-13]。相比之下，另外两项试验发现硒对甲状腺功能正常时间或复发率没有影响[14,15]。此外，少数试验研究了六个月硒补充对甲状腺眼病(TED；也称为Graves眼眶病)的影响，结果主要是有利的。这些先前试验[16-20]的局限性包括样本量小、采用非盲法或非随机研究设计，或随访期短。尽管欧洲甲状腺协会指南不推荐Graves甲亢患者补充硒[21]，但2018年的一项调查显示，38%的欧洲甲状腺协会成员仍向无TED的Graves病患者推荐硒补充[22]，这一比例仅略低于55%(欧洲和美国甲状腺协会成员在Graves病伴轻度TED情况下推荐硒的比例)[23]。考虑到没有足够大规模的随机试验证明硒补充在Graves甲亢患者中有任何临床相关效果，如此广泛使用硒补充是值得注意的。
我们假设硒补充具有免疫调节作用，将改善Graves甲亢患者的临床结果。为此，我们启动了Graves硒补充(GRASS)试验，以测试每日200μg硒补充作为标准ATD治疗的辅助治疗是否能提高Graves甲亢患者的疾病缓解率(即无需进一步治疗的甲状腺功能正常)和改善QoL[24]。
方法
研究设计
GRASS是一项针对Graves甲亢患者的随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。它研究了硒补充与匹配安慰剂相比，作为ATD治疗的辅助治疗的效果。试验设计为实用性设计，即模仿常规临床实践的简单设计：随访次数少、常规环境和常规人员。试验方案已发表，试验获得了丹麦首都大区伦理委员会(H-4-2012-026)的批准[24]。参与者从九所大学医院招募(丹麦南部地区两所，首都大区七所)。
试验参与者
纳入标准为活动性Graves甲亢(TSH<0.1 mIU/L且过去两个月内测得TRAb水平升高)(首次诊断或复发)，尚未接受ATD治疗或ATD治疗不足两个月，年龄≥18岁。排除标准包括主要合并症使参与者不太可能持续接受试验干预、既往接受过放射性碘治疗、ATD治疗超过两个月、正在接受免疫调节药物治疗、对硒和安慰剂药片成分过敏、怀孕或哺乳、每日硒补充摄入量>70μg，以及无法阅读和理解丹麦语。参与者从门诊医院招募，他们也在这些医院接受根据当地和国家临床指南的常规治疗。报告的性别基于丹麦中央人口登记号(10位数字)，该号码对应于"出生时指定的性别"，除非参与者更改。
所有参与者均提供了书面知情同意。
随机化和设盲
符合条件的参与者被随机分配(1:1)至硒组或匹配安慰剂组。采用随机变化的区组大小(四或六)进行区组随机化，并根据疾病状态(初发或复发)和临床试验地点进行分层。分配序列由外部数据科学家通过计算机生成，并纳入PROgmatic试验管理系统[25]。此外，分配序列发送至首都大区中央医院药房，硒和安慰剂片剂被包装在标有随机化编号的相同容器中。中央药房还为每个随机化编号提供了不透明的密封信封，以便在需要时破盲。常规人员对参与者进行登记，个体参与者的随机化编号由PROgmatic基于分层变量提供。在所有数据分析完成之前，对人员、研究人员和参与者保持设盲。
试验程序
干预措施为200μg有机硒(硒富集酵母，主要成分为硒代甲硫氨酸)或匹配安慰剂片剂(即非硒富集酵母)。片剂的外观和味道相同，但硒富集酵母和非硒富集酵母的气味略有不同。硒和安慰剂片剂由丹麦JemoPharm A/S生产。干预措施作为标准治疗的辅助，应在随机化后最迟18个月考虑或尝试停用ATD。每位参与者的干预期通常为24-30个月，因为干预持续到ATD停用后12个月(最长试验持续时间：30个月)。参与者参加了三次试验访视(V1-3)：基线、18个月和研究结束。在所有访视中，从电子医疗记录中获取临床数据，以及参与者报告的数据和血液样本。血液样本最初在-80°C下储存在当地试验中心，随后转移至Rigshospitalet，在-80°C下储存直至批次分析。试验管理系统PROgmatic自动在基线、6周和12周、6、12、18和24个月以及研究结束时收集电子患者报告结局。在试验期间，通过6周和12周、6、12和24个月的自我报告药片摄入量监测参与者对干预的依从性。此外，在试验访视V2(18个月)和V3(研究结束)时询问参与者关于依从性的问题。血清硒浓度的变化被用作试验依从性的事后替代指标。有关评估的更详细描述，请参阅已发表的试验方案[24]。
结局指标
主要结局是复合结局未缓解参与者的比例，定义为在干预期最后12个月内接受ATD治疗或甲状腺功能亢进(TSH<0.1 mIU/L)，或被转诊接受破坏性治疗(放射性碘或甲状腺手术)。转诊至破坏性治疗基于参与试验地点的常规临床实践(即未标准化)，符合实用性试验设计。主要结局在Rigshospitalet集中评估，基于当地试验中心输入PROgmatic的临床数据。
次要结局包括随机化后第一年内和干预期结束时(24至30个月)的甲状腺相关QoL，通过ThyPRO综合QoL、甲亢症状和眼部症状量表评分测量[26,27]。其他次要结局包括：干预期最后12个月内的ATD治疗；干预期内的破坏性治疗(甲状腺手术或放射性碘)；18个月和干预期结束时(24至30个月)的TRAb水平；以及干预期间发生不良或严重不良反应的参与者数量。在V2和V3时，询问参与者关于不良反应的问题。此外，电子PRO包含有关指示不良反应症状的特定问题。当参与者报告此类症状时，系统会向当地试验人员发送自动警报，试验人员随后联系参与者进行澄清。
统计分析
样本量估计基于主要结局。预计安慰剂组中未缓解参与者的比例为50%。在我们的样本量计算中，我们假设硒组中未缓解参与者的比例为37.5%。因此，我们需要492名参与者(每组246名)，以便以80%的检验效能和5%的I类错误风险拒绝零假设。
基线特征总结为频率(%)、均值(标准差(SD))或中位数(四分位距(IQR))。以下结局使用逻辑回归分析：未缓解参与者比例(主要)、干预期最后12个月内的ATD治疗(次要)；干预期内的破坏性治疗(次要)；TED发生率(探索性)；以及对干预的自我报告依从性(探索性)。随机化后第一年内的ThyPRO量表评分使用基线调整的重复测量混合模型进行分析。该方法能有效处理缺失数据。研究结束时的ThyPRO量表评分通过一般线性单变量模型进行分析。GRASS参与者(基线和研究结束时)与普通人群参考样本[28]之间的ThyPRO量表评分差异使用一般线性单变量模型分析，经年龄和性别调整。ThyPRO数据分析使用Benjamini-Hochberg方法对多重比较进行调整[29]。18个月和研究结束时的血清硒以及TRAb水平通过基线调整的重复测量混合模型进行分析。干预期间发生不良或严重不良反应的参与者数量通过广义线性模型(泊松分布)进行分析。ATD停药时间通过Cox比例风险模型进行分析。V1-V3访视时参与者的血清硒浓度与先前收集的丹麦普通人群样本[30]进行独立样本t检验比较。
所有分析均根据意向治疗原则进行，即根据随机分配的干预分配分析参与者，无论其对方案的依从性如何。有关统计程序的完整详细信息，包括敏感性分析，请参阅已发表的方案[24]。由于干预风险低，没有设立数据监测委员会。我们使用SAS Enterprise Guide 8.4版本进行所有分析。该研究在ClinicalTrials.gov注册(NCT01611896)。
资金来源角色
试验资助方在试验设计、数据收集、数据分析、数据解释、手稿撰写或决定提交发表方面没有任何作用。
结果
2012年12月7日至2018年12月3日期间，从丹麦两个医疗区域(首都大区和丹麦南部地区)招募了430名Graves甲亢患者，并随机分配至硒补充组(n=214, 49.8%)或安慰剂组(n=216, 50.2%)(图1)。最后一名参与者于2021年6月15日完成最后一次访视。四名参与者失访，包括一名死于与甲亢或试验干预无关原因的个体。另外三名参与者搬到了其他医疗区域。这四名失访参与者被排除在研究结束分析之外，但这些参与者收集的数据包含在所有其他分析中。随机分配参与者的平均年龄为49.0岁(SD 13.1)，344名(80.0%)为女性，335名(77.9%)为初发甲亢，95名(22.1%)为复发性疾病，29名(6.7%)在基线访视前被诊断为TED。86名(20.0%)参与者目前吸烟，150名(35%)为既往吸烟者。两组在基线时无显著差异(表1)。
总体而言，139名参与者中断了试验干预(基线特征见表2)。中断试验干预的参与者比完成试验的参与者年轻，分别为46.0(SD 14.1)岁和50.4(SD 12.3)岁(p=0.009)。完成者和非完成者之间未观察到其他显著差异(数据未显示)。因不良反应中断试验干预的安慰剂组参与者(n=10，图1)报告了以下症状：头痛(n=2)、胃肠道症状(n=3)、皮肤瘙痒(n=1)、情绪降低和性欲降低(n=1)，以及未指明的不良反应(n=3)；而中断试验的硒组参与者(n=7，图1)报告了：头痛(n=2)、胃肠道症状(n=3)和未指明的不良反应(n=2)。安慰剂组和硒组参与者因不良反应中断试验干预的平均持续时间分别为9(SD 8)个月和6(SD 7)个月。
基线、18个月和研究结束时测量的血清硒在硒组分别为82.4(SD 38.3)μg/L、170.3(SD 71.2)μg/L和155.6(SD 71.7)μg/L，在安慰剂组分别为77.7(SD 19.6)μg/L、88.4(SD 23.4)μg/L和92.5(SD 23.6)μg/L。在硒组中，血清硒从基线到18个月(平均差异86.5 μg/L [95% CI 74.7至98.3]；p<0.0001)和从基线到研究结束(平均差异71.8 μg/L [95% CI 60.4至83.2]；p<0.0001)均增加。血清硒在安慰剂组中也略有增加，从基线到18个月(平均差异10.3 μg/L [95% CI 6.6至14.0]；p<0.0001)和从基线到研究结束(平均差异14.2 μg/L [95% CI 10.3至18.1]；p<0.0001)。与安慰剂组相比，18个月(平均差异78.2 μg/L [95% CI 67.0至89.5]；p<0.0001)和研究结束时(平均差异57.5 μg/L [95% CI 46.3至68.8]；p<0.0001)，硒组的硒水平显著更高(图2A)。在基线时，两组干预组参与者的血清硒浓度均显著低于丹麦参考人群。在安慰剂组中，18个月时硒仍较低，但在研究结束时相当，而在硒组中，18个月和研究结束时的浓度均显著高于参考值。
比较两个随机化组时，未缓解参与者比例(主要结局)无统计学显著差异(OR 1.0 [95% CI 0.7至1.5]；p=0.98)(表3)。与复发性疾病参与者相比，新诊断疾病参与者缓解率有较高的趋势(OR 1.6 [95% CI 1.0至2.5]；p=0.068)。此外，在以下次要结局方面，组间无统计学显著差异：干预期最后12个月内的ATD治疗，以及干预期内的破坏性治疗(表3)。只有一名参与者在干预期最后12个月内TSH<0.1 mIU/L且未接受ATD治疗。我们观察到18个月(平均差异0.2 [95% CI -1.5至2.0]；p=0.80)和研究结束时(平均差异-0.1 [95% CI -1.5至1.3]；p=0.92)两组TRAb水平无组间差异(图2B和表3)。此外，混合模型分析显示，在干预期前12个月内，两组在眼部症状量表上无差异，而硒组在六个量表中的两个量表上得分显著更高(更差)：六周时的综合量表(差异3.4 [95% CI 0.5至6.2]；p=0.020)和六周时的甲亢症状量表(差异3.7 [95% CI 1.0至6.4]；p=0.0078)(图3)。在这三个量表中，我们进行了12次比较(六周、三个月、六个月和12个月的组间差异)。因此，通过Benjamini-Hochberg方法对多重比较进行调整后，这三个ThyPRO量表在任何时间点均无显著差异[29]。最后，我们发现研究结束时干预组之间在量表得分上无显著差异：综合量表(差异-2.8 [95% CI -7.4至1.7]；p=0.22)、甲亢症状量表(差异-0.8 [95% CI -4.3至2.6]；p=0.63)和眼部症状量表(差异0.6 [95% CI -3.2至4.4]；p=0.75)。与缓解参与者相比，未缓解参与者在研究结束时大多数量表上的ThyPRO得分显著更高(更差)(数据未显示)。报告了24名硒组参与者和21名安慰剂组参与者的干预不良反应(OR 0.9 [95% CI 0.6至1.5]；p=0.74)(表3)。没有参与者经历严重不良反应。
接下来，我们分析了预先指定的探索性结局。ATD停药时间在干预组之间无差异(风险比1.1 [95% CI 0.8至1.5]；p=0.52)(表3和图4)。在干预期间，硒组11名参与者和安慰剂组5名参与者发展为活动性TED(临床活动评分>1)(OR 2.2 [95% CI 0.8至6.6]；p=0.14)(表3)。安慰剂组三名参与者和硒组两名参与者接受了静脉注射糖皮质激素治疗中至重度TED(OR 1.3 [95% CI 0.2至6.7]；p=0.79)。在干预前12个月内，两组在甲减症状量表上无组间差异(图3D)，研究结束时也无差异(差异-1.7 [95% CI -6.4至2.9]；p=0.46)。
敏感性分析未显著改变上述报告结果。组间自我报告药片摄入量无差异。基于从基线到18个月血清硒增加水平的亚组分析用于调整不依从性：排除安慰剂组中增加最高四分位数(临界值：21.4 μg/L)的参与者以及硒组中增加最低四分位数(临界值：43.7 μg/L)的参与者。这些亚组分析在主要或次要结局上未显示任何显著差异。对基线血清硒浓度<80 μg/L的参与者(n=123每组干预)的额外亚组分析也显示主要或次要结局无显著差异，尽管硒组未缓解率有较高趋势(62%对安慰剂组55%)。当进一步应用上述不依从性的临界值时，硒组未缓解率有更强的趋势(70%对安慰剂组54%；OR 1.4 [95% CI 0.9至4.1]；p=0.08)。缓解参与者的平均基线硒为83.7 μg/L，而非缓解参与者为76.7 μg/L(差异6.9 μg/L [95% CI 1.4至13]；p=0.025)。
事后分析检查GRASS参与者与先前收集的普通人群参考样本之间的ThyPRO量表评分差异如图5和表4所示[28]。在基线时，两组干预组参与者在所有可比较量表上的得分均显著高于普通人群，且差异大于除安慰剂组抑郁量表得分外所有量表的最小重要变化(MIC)[31]。参与者的QoL在试验纳入后6-12个月继续改善(即>6-12个月ATD启动后)(图3)。在研究结束时，安慰剂组和硒组参与者在两个和五个量表上的得分分别显著更高(更差)，但所有差异均低于ThyPRO量表的MIC(表4)。
讨论
GRASS试验的主要目标是调查与安慰剂相比，作为ATD标准治疗的辅助治疗，硒补充是否导致更高的疾病缓解率。先前关于Graves病的试验对硒补充是否导致更快恢复甲状腺功能正常和更高缓解率的结果相互矛盾[11-13,15]。然而，这些试验均功效不足，每组干预有15至35名参与者。在目前设计适当且功效足够的GRASS试验中，硒补充对缓解率或ATD停药时间无影响。此外，干预组在任何预先指定的次要结局方面均无统计学显著差异，包括干预期最后12个月内的ATD治疗、干预期内的甲状腺消融、18个月和研究结束时的TRAb水平或生活质量。组间不良反应无差异，且无参与者经历严重不良反应。总体而言，我们认为硒补充安全且耐受性良好。
由于丹麦许多人服用含高达55μg硒的多种维生素，允许参与者维持此摄入水平。由于丹麦是硒含量偏低的边缘地区，我们预计即使服用多种维生素，也不会有患者达到非常高的血清硒水平。选择有机硒(硒富集酵母)作为活性干预，因为与无机硒相比，其生物利用度更好。选择200μg硒的剂量，以确保活性干预组中的所有患者血清硒显著增加。安慰剂组的平均基线血清硒为77.7 μg/L，硒组为82.4 μg/L，低于2004-2005年进行的一项丹麦研究中401名对照参与者的96.3 μg/L[30]。这一发现与丹麦和韩国研究一致，后者表明新诊断Graves病患者的硒浓度低于对照受试者[9,10]。相反，在中国人群研究中，低硒状态与Graves病风险增加无关[32]。虽然因果关系问题尚未解决，但这些结果表明Graves甲亢导致硒浓度降低。有趣的是，我们发现达到缓解的个体基线硒高于持续疾病的个体，这与先前研究一致[8-10]。因此，尽管我们发现硒补充对活动性Graves甲亢患者无效果，但不能排除硒补充可能预防疾病或阻碍甲状腺功能正常的易感个体复发。这种硒补充的潜在益处应在未来的随机研究中解决。
2011年一项针对TED患者的试验表明，与安慰剂相比，六个月硒补充对QoL、减少眼部受累和减少疾病进展有有益效果[16]。随后的一些功效不足的试验表明，六个月硒疗程对TED的眼部炎症标志物和其他临床结局有有益效果[17-20]。本GRASS试验的参与者未由眼科医生系统检查，仅在临床相关时转诊。GRASS试验未证明硒补充对TED发生率、眼部症状或糖皮质激素治疗或其他干预需求有任何有益效果。然而，纳入或试验期间的TED不常见，我们的设计或功效不允许对硒补充和TED得出结论。
确保遵守研究方案是临床试验中公认的一个挑战。在本试验中，组间自我报告药片摄入量无差异。硒浓度在硒组中从基线到V2和V3访视显著增加。对于2017年底以后招募的参与者，几次随访与COVID-19限制重合，导致一些访视被跳过或延迟。因此，一些参与者在完成试验干预后完成了研究结束访视，这可能部分解释了硒组研究结束时硒水平低于18个月的原因。安慰剂组的硒浓度也从基线增加到V2和V3访视。观察到的增加可能反映一些参与者服用了硒补充剂，可能削弱了真实的组间差异。然而，硒浓度仅上升到丹麦人群的背景水平。这种上升也可能反映参与者变得甲状腺功能正常，这可能降低硒周转率，从而正常化血清硒水平。
GRASS试验的优势包括其稳健的研究设计、大样本量和长干预期。我们招募了430名参与者，并使用了24-30个月的干预和随访期。此外，使用广泛验证的甲状腺相关患者报告结局ThyPRO增强了QoL评估的可靠性和有效性[26]。此外，只有四名参与者失访，由于可获取所有其他参与者的电子健康记录，可以对完整临床结局数据进行意向治疗分析。最后，实用性试验设计模仿日常临床实践，最大限度地提高了我们结果的临床普遍性。
应在此背景下看待本试验的局限性。由于资金限制，试验在达到计划招募目标492名参与者之前停止[24]。应用试验方案中使用的功效计算假设，GRASS试验的功效降低至74.5%，而主要结局的最小可检测效应从12.5%增加到13.5%。我们认为II类错误的风险较低，因为未观察到硒对任何结局指标的任何有益效果趋势。尽管如此，宽置信区间(表3)不排除硒补充的临床相关效应——无论是有益还是有害。总共139名参与者中断了试验干预，考虑到长干预期，我们认为这是可以接受的。退出可能导致试验结果偏差，但中断干预的参与者在硒组和安慰剂组中的特征相似。此外，完成和中断干预的参与者特征相似，除了退出组年龄显著较低。硒富集(活性干预)和非硒富集(安慰剂)片剂的气味略有不同，这可能导致无意中破盲，进而影响感知益处(例如，影响QoL评分)。然而，两种片剂类型都有强烈的酵母样气味，可能被轻易解释为主动干预。我们在六年内从九所大学医院招募参与者。在此期间被转诊至试验地点的Graves病患者数量明显高于1,033名被评估资格的个体。尽管我们不能排除未被评估资格的个体与纳入个体在对试验药物的反应方面存在显著差异，但我们认为这种风险较低。参与者仅在丹麦招募，该地区硒状态处于偏低至充足的边缘，这可能限制了对其他膳食硒摄入量不同的地理区域的普遍性。
GRASS试验是第一项在长期内(24-30个月)反复评估QoL的研究。参与者的QoL在ATD启动后6-12个月内持续改善，这对临床医生和患者来说是宝贵的信息。更令人鼓舞的是，研究结束时，参与者的QoL与普通人群样本相当，因为所有差异均低于所有ThyPRO量表的MIC。尽管如此，仍有Graves病患者经历长期QoL障碍，但其机制尚未完全探索3。正如最近在另一种自身免疫性甲状腺疾病——桥本甲状腺炎中所证明的，尽管甲状腺功能正常，但QoL受损和持续症状可能受躯体化和D型人格等因素影响[34]。这种关联在Graves病中尚未被探索。常规使用QoL评估在临床实践中具有改善Graves甲亢患者临床护理的潜力，提供不同治疗在"真实世界"条件下的表现数据，而非理想或受控条件下[35]。常规QoL评估可帮助确定最有效的治疗策略，以有效恢复QoL。
当前国际指南推荐硒补充用于轻度TED[21]。然而，没有令人信服的证据表明硒补充对Graves甲亢本身有益。因此，欧洲甲状腺协会Graves甲亢管理指南不推荐在无眼眶病的情况下补充硒[21]。本试验的结果支持这一对Graves甲亢不推荐硒补充的观点。鉴于目前的发现，尽管甲状腺指南缺乏支持，但甲状腺专家在Graves病中广泛使用硒的情况需要在即将出台的指南和内分泌学专家教学中加以解决[22]。
总之，在这项针对Graves甲亢患者的实用性、随机、双盲、安慰剂对照试验中，每日补充200μg硒并未显著改善疾病缓解率或甲状腺相关QoL。GRASS试验的结果不支持在Graves甲亢中常规补充硒，因为未发现有临床意义的益处证据。
【全文结束】
