子宫内膜异位症 - 硒与微生态 - 家医大健康移动端

概述

子宫内膜异位症影响全球约10-15%的女性，导致慢性盆腔疼痛、不孕和其他严重症状。虽然专家通常将子宫内膜异位症归因于经血逆流，但这一理论存在缺陷，因为它无法解释为何许多经历经血逆流的女性并未发展为子宫内膜异位症，也无法解释青春期前女孩、绝经后女性、男性甚至远离盆腔部位（如肺部）出现的子宫内膜异位症病灶。这清楚表明存在其他重要的病理生理因素。缺乏明确的治愈方法和当前治疗的次优效果凸显了突破性治疗的迫切需求。

病因

子宫内膜异位症的主流病因理论——如经血逆流、苗勒管化生和淋巴血管转移——提供了基础见解，但未能完全解释该疾病的复杂性。一种更全面的、基于系统的综合方法将这些理论与新兴见解（如微生物组的作用和子宫内膜异位症的微生物金属组学理论）相结合，提供了对疾病更细致、更综合的理解。通过挑战根深蒂固的假设并采用细致的、数据驱动的视角，我们可以识别先前被忽视的致病机制。这种转变不仅丰富了我们对子宫内膜异位症的理解，还为利用微生物组研究开发高度个性化治疗铺平了道路，显著改善患者预后并重新定义护理标准。

当前子宫内膜异位症的病因理论及其局限性

理论：经血逆流理论

局限性/批评： 虽然被广泛接受，但经血逆流理论无法解释为何经血逆流在许多女性中发生，但只有一小部分发展为子宫内膜异位症。它也无法解释在无月经周期的个体（如青春期前女孩、绝经后女性、男性）或远离盆腔的部位（如肺部）出现的病例。

理论：环境理论

局限性/批评： 环境毒素与子宫内膜异位症之间的直接因果关系难以确定，环境理论无法完全解释与疾病相关的遗传模式和内部生理变化。

理论：体腔上皮化生理论

局限性/批评： 体腔上皮化生理论无法充分解释在腹膜不存在的远端部位（如肺部或大脑）出现的子宫内膜异位症。子宫内膜异位病灶在性质上是异质的，在位置、形态和生物行为上各不相同。体腔上皮化生理论无法完全解释这种异质性，这可能通过涉及多种致病过程的多因素模型得到更好解释。

理论：苗勒管化生理论

局限性/批评： 苗勒管化生理论难以解释男性或与苗勒管胚胎发育无关区域（如脊髓或骨骼肌肉系统）中子宫内膜异位症的孤立发生，表明疾病表现必须涉及额外因素。

理论：遗传和表观遗传理论

局限性/批评： 虽然遗传学在子宫内膜异位症中起作用，但该理论无法解释疾病的环境和获得性方面，且尚未发现具有高预测价值的特定遗传标志物。

理论：淋巴血管转移理论

局限性/批评： 子宫内膜细胞在远端系统中的存活和生长缺乏一致证据，挑战了淋巴血管转移理论，且该理论无法解释在淋巴血管网络未服务区域出现的子宫内膜异位症。

理论：微生物组理论

局限性/批评： 目前尚不清楚菌群失调是子宫内膜异位症的原因还是结果，微生物组改变对子宫内膜异位症的具体贡献机制仍有待充分阐明。尽管如此，基于最近的研究发现，子宫内膜异位症的微生物组理论可能在基于微生物组的治疗开发中发挥重要作用。

理论：子宫内膜异位症的微生物金属组学理论

局限性/批评： 虽然该模型将遗传、环境因素、微生物组和免疫功能整合为一个具有转化潜力的连贯框架，但子宫内膜异位症的微生物金属组学理论需要进一步的实证验证。需要更多的临床研究来澄清微生物金属组学是子宫内膜异位症的主要驱动因素还是其进展的促成因素。

诊断

腹腔镜检查仍然是诊断子宫内膜异位症的金标准。尽管其准确性高，但腹腔镜仍是一种侵入性手术，伴有相关风险和成本，因此需要开发侵入性较小的诊断工具。随着研究人员和临床医生越来越多地利用微生物组特征和代谢组学特征进行非侵入性诊断和治疗指导，这些工具更有可能成为医学实践的主流。它们在提供更早、更准确诊断和定制靶向治疗方面的日益增长的效用，突显了它们在彻底改变非侵入性诊断方面的潜力，特别是在子宫内膜异位症等疾病中。

基础知识

金属稳态、雌激素代谢和子宫内膜异位症中的代谢组学紊乱之间的相互作用揭示了系统性和局部因素如何共同推动子宫内膜异位症进展。这些相互关系突显了微生物组在疾病发病机制中的核心作用，并强调了基于微生物组的诊断和微生物组靶向干预(MBTIs)的机会。

营养免疫

在子宫内膜异位症患者中发现几种营养免疫因素升高。研究表明，乳铁蛋白水平在子宫内膜异位症患者中显著增加，反映了增强的免疫反应。这些蛋白质水平的增加表明身体试图将营养物质和金属与病原体隔离，同时调节与子宫内膜异位症相关的炎症环境。这表明了解营养免疫的作用可能为子宫内膜异位症的管理和治疗提供见解。

金属组学特征

来自经血逆流的高铁水平促进病原菌生长、病灶发展、炎症和氧化应激。研究表明，90.3%或更多的患者对镍敏感，低镍饮食显示出显著的临床益处。尽管锌具有抗氧化和抗炎作用，但由于基质金属蛋白酶(MMPs)的活动（这些酶与子宫内膜异位病灶侵袭有关），它与子宫内膜异位症风险增加显著相关。镉、镍和铅等金属雌激素增加氧化应激、炎症和雌激素活性。这些发现突显了金属组学特征在该疾病中的作用，以及螯合疗法、饮食调整和减少重金属暴露在管理或预防子宫内膜异位症方面的潜力。

子宫内膜异位症的金属组学特征

金属：铁

发现： 系统性综述证实，子宫内膜异位症病灶中铁水平异常高，铁螯合疗法已显示出缓解症状和减缓疾病进展的功效。高铁含量源于反复的经血逆流，其中红细胞分解，将铁释放到盆腔。这种过量铁破坏稳态，引发炎症和氧化应激，支持子宫内膜异位病灶的生长。此外，与子宫内膜异位症相关的致病细菌种类表现出强大的铁获取机制，表明铁失调也影响盆腔环境中的微生物动态。

金属：镍

发现： 镍过敏已被确定为子宫内膜异位症的风险因素，血液中升高的镍水平被认为是子宫内膜异位症发展的因果因素，90.3%的女性经历过敏性接触性粘膜炎(ACM)。镍被归类为金属雌激素，突显了其模拟雌激素的能力，导致子宫内膜异位症中的激素失调。对镍敏感的女性经常报告与肠易激综合征(IBS)重叠的胃肠道症状。阳性的镍口腔粘膜斑贴测试(omPT)进一步验证了这种联系。对有胃肠道症状的子宫内膜异位症患者筛查镍敏感性并推荐低镍饮食是个性化治疗策略的关键考虑因素。

金属：镉

发现： 镉是一种金属雌激素，通过与雌激素受体结合模拟雌激素，可能促进子宫内膜异位症（一种雌激素依赖性疾病）的发病。研究将镉暴露与氧化应激联系起来，这在子宫内膜异位症的发展中起重要作用。通过诱导活性氧(ROS)的形成并损害抗氧化防御，镉加剧了对细胞成分（包括DNA和蛋白质）的氧化损伤。然而，关于镉与子宫内膜异位症直接关联的研究结果不一致。虽然一些研究报告子宫内膜异位症女性镉水平升高，但其他研究发现没有显著差异。系统性综述强调需要更稳健的调查来确定镉的精确作用。镉与其他重金属（如铅）可能的协同效应可能放大其对氧化应激和疾病进展的影响。

金属：铅

发现： 铅暴露也通过其氧化和内分泌干扰效应参与子宫内膜异位症的发病。研究表明，血铅水平(BLLs)与子宫内膜异位症患病率之间存在显著关联，即使是低水平（5 µg/dL）也会增加风险。此外，铅暴露与镉结合时似乎有协同效应，放大氧化应激并可能加速疾病进展。工业环境中的职业暴露与子宫内膜异位症住院率相关。

金属：锌

发现： 较高的膳食锌摄入与子宫内膜异位症风险增加显著相关，每日摄入超过14毫克的女性患病几率比摄入≤8毫克/天的女性高60%（校正比值比：1.60，95% CI：1.12-2.27，p = 0.009）。锌尽管具有抗氧化和抗炎作用，但在过量摄入时可能产生适得其反的效果，可能影响免疫调节、氧化应激和基质金属蛋白酶(MMP-2和MMP-9)的活性，这些酶与子宫内膜异位病灶侵袭有关。

雌激素代谢

雌激素组(estrobolome)是肠道微生物组基因的一个子集，调节雌激素代谢并在子宫内膜异位症进展中起关键作用。子宫内膜异位症微生物组特征中的主要微生物关联(MMAs)，如大肠杆菌(Escherichia coli)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)产生β-葡萄糖醛酸酶，增加雌激素去结合和循环激素水平。这种微生物活动驱动炎症、血管生成、激素失调和细胞变化，促进子宫内膜异位症发病机制。子宫内膜异位症中的菌群失调既是疾病的原因也是结果。

微生物组特征：子宫内膜异位症

干预措施

我们的验证方法通过将治疗效果与微生物失衡、临床结果、子宫内膜异位症的核心病理标志物和主要微生物关联(MMAs)对齐来确认微生物组靶向干预(MBTIs)。这种双重方法确保干预措施既解决菌群失调又解决疾病的核心生物学机制，强化了微生物组特征的准确性和MBTIs的有效性。具有部分对齐或初步益处的有希望的候选者也被确定用于进一步研究，确保为未来验证提供创新疗法的管道。

干预措施 | 分类 | MBTI状态

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普罗兰花提取物(PFE) | 草药 | 已验证

甲硝唑 | 药物 | 已验证

二甲双胍 | 药物重新利用 | 已验证

低镍饮食 | 饮食 | 已验证

高压氧治疗(HBOT) | 生物物理干预 | 有希望的候选者

子宫内膜异位症微生物组饮食 | 饮食 | 有希望的候选者

乳铁蛋白 | 补充剂 |

验证中的干预

干预措施 | 分类 | 备注

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阿昔替尼、阿法替尼、林尼法尼 | 药物重新利用 | 阿昔替尼、阿法替尼和林尼法尼等药物因其抗血管生成作用而闻名，抑制异位子宫内膜组织的血管生长。通过减少血管生成，这些药物或类似的VEGFR/PDGFR/EGFR/HER2抑制剂可能有助于减轻子宫内膜异位症症状。

3D打印吡非尼酮栓剂 | 药物重新利用 | 吡非尼酮用于治疗特发性肺纤维化，因其抗纤维化特性而在子宫内膜异位症治疗中显示出前景。研究正在探索其用于递送的3D打印阴道栓剂。这些栓剂提供控制释放、更高疗效和更少副作用。

经阴道光生物调节 | 生物物理干预 | 经阴道光生物调节减少了子宫内膜异位症研究参与者中的炎症并改善了疼痛。

阴道微生物组移植(VMT) | 微生物组恢复 | 一项研究抗生素和VMT对子宫内膜异位症疗效的动物模型研究发现，两种方式均有效，并通过NF-κB信号通路减少了疾病进展。

粪便微生物移植(FMT) | 微生物组恢复 | 目前没有专门评估FMT作为子宫内膜异位症治疗的临床试验或同行评审研究。尽管如此，几篇综述推测，基于对肠道微生物组在该疾病中作用的新兴理解，它将是一种有效的治疗选择。

低反式不饱和脂肪酸和红肉饮食 | 饮食 | 反式不饱和脂肪酸和红肉与子宫内膜异位症风险增加相关。

水果、蔬菜、乳制品和omega-3脂肪酸 | 饮食 | 摄入大量水果、蔬菜、乳制品和omega-3脂肪酸的女性患子宫内膜异位症的风险降低。

Omega-3多不饱和脂肪酸 | 饮食 | 在子宫内膜异位症模型中发现可减轻炎症；高摄入与子宫内膜异位症发展风险降低相关。

地中海饮食 | 饮食 | 一项研究发现，地中海饮食依从性影响子宫内膜环境，表明饮食调整可能增强生育能力。

增加水果摄入（尤其是柑橘类），减少蔬菜摄入（尤其是十字花科蔬菜） | 饮食 | 较高的水果摄入量，尤其是柑橘类水果，与经腹腔镜确诊的子宫内膜异位症呈负相关，表明可能存在保护作用，可能与β-隐黄质相关。相比之下，十字花科蔬菜与风险增加相关，突显了饮食与子宫内膜异位症风险因素之间的复杂相互作用。

建议终止的实践(STOPs)

建议终止的实践(STOP)建议停止基于新兴证据显示无效、有害或适得其反的医疗干预。在子宫内膜异位症中，月经过多常导致缺铁性贫血，传统上用铁补充剂治疗。然而，铁支持与子宫内膜异位症相关的细菌，铁补充与增加的不良反应相关。矛盾的是，铁螯合疗法可能在减少炎症的同时改善吸收，这突显了重新评估传统实践的必要性。这说明了STOP如何通过解决过时或适得其反的治疗方法来推进循证护理。

应进一步考虑的STOPs

STOPs | SWAPs（替代方案）

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铁补充：荟萃分析证实，硫酸亚铁铁补充与胃肠道特异性副作用显著增加相关。在子宫内膜异位病灶中发现的铁沉积促进进一步病灶发展，表明铁补充可能加重疾病。我们并非唯一对铁补充实践发出警报的，其他研究的假设表明铁补充可能潜在地加剧感染风险。病原体在子宫内膜异位症中涉及的铁获取的机制作用挑战了当前的铁补充实践。 | 乳铁蛋白

锌补充：较高的膳食锌摄入与子宫内膜异位症风险增加显著相关，每日摄入超过14毫克的女性患病几率比摄入≤8毫克/天的女性高60%（校正比值比：1.60，95% CI：1.12-2.27，p = 0.009）。锌尽管具有抗氧化和抗炎作用，但在过量摄入时可能产生适得其反的效果，可能影响免疫调节、氧化应激和基质金属蛋白酶(MMP-2和MMP-9)的活性，这些酶与子宫内膜异位病灶侵袭有关。这些发现突显了谨慎使用锌的必要性，尤其是在高风险人群中，以避免不良影响。 | 促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)：因为GnRHa导致无排卵和闭经，所以用于治疗子宫内膜异位症。然而，一项对32名女性（一半有子宫内膜异位症，一半没有）的病例对照分子研究调查了子宫内环境和卵巢囊肿液中的微生物定植。16S宏基因组检测表明，与未接受GnRHa治疗的子宫内膜异位症女性相比，接受GnRHa治疗的子宫内膜异位症女性中乳酸杆菌科的比例显著降低(p<0.01)，而链球菌科、葡萄球菌科和肠杆菌科的比例显著增加(p<0.05)。研究表明GnRHa治疗可能实际上促进子宫内和卵巢环境中的亚临床感染。其他研究调查了GnRHa与激素替代疗法(HRT)对子宫内膜异位症女性骨密度的长期影响，发现长期使用GnRH激动剂导致腰椎和髋部骨密度降低。即使在治疗后长达六年，这种降低也未完全恢复。研究还发现，与未接受HRT的女性相比，接受激素替代疗法(HRT)对骨密度的影响并不显著。结果还表明参与者对BMD反应的个体差异范围很大，表明GnRH激动剂对BMD的影响可能在不同女性中显著不同。 | 激素替代疗法

十字花科蔬菜：十字花科蔬菜（如西兰花、花椰菜、卷心菜和布鲁塞尔芽菜）的摄入与子宫内膜异位症风险增加相关。 | 柑橘类水果

常见问题

我们应该针对肠道菌群而非阴道微生物组进行治疗吗？

我们可能应该同时针对两者，尽管最近的研究发现阴道微生物组对于子宫内膜异位症的预测价值可能不如肠道微生物组重要。然而，考虑IBD（炎症性肠病）的微生物组特征以寻找更多肠道特异性微生物组靶点可能会产生更好的治疗策略，因为它通常与子宫内膜异位症相关。

考虑到雌激素似乎与微生物组相互调节一样，微生物组也调节雌激素。

仅靠低镍饮食能否显著改变微生物组，还是需要额外的干预？

饮食是微生物组的关键调节器，不同的饮食模式影响微生物组成和功能。虽然低镍饮食本身可能产生重大影响，但可能需要额外的干预措施，如益生菌、益生元、阴道微生物组移植(VMT)和粪便微生物移植(FMT)，以实现特定的治疗效果，特别是在严重菌群失调或合并症（如IBD）的情况下。

对于关注生育能力同时管理子宫内膜异位症的患者，微生物组靶向干预是否是合适的替代方案？

是的，微生物组靶向干预可能是关注生育能力患者的有希望的替代方案，因为它们不依赖于可能影响排卵和生育能力的激素抑制。通过专注于调节微生物组以减少炎症和疼痛，MBTIs可能有助于管理子宫内膜异位症症状，同时保留生殖潜力，使其成为计划怀孕或寻求非激素管理策略的人的有吸引力的选择。

个性化微生物组疗法与传统治疗有何不同？

个性化微生物组疗法根据个体独特的微生物组特征进行定制，考虑其特定的微生物组成、遗传、饮食和生活方式。这种方法与通常采取一刀切方法的传统治疗形成对比。个性化疗法旨在通过针对每位患者的独特微生物组相关需求，实现更高的有效性和更少的副作用。

我们如何评估微生物组靶向干预在患者中的有效性？

可以通过各种方法评估有效性，包括监测临床结果、通过测序技术改变微生物组组成、炎症或疾病生物标志物以及患者报告的结果。可能需要根据这些评估进行定期随访和干预调整，以优化治疗效益。

将微生物组特征整合到常规临床实践需要哪些进步？

要将微生物组特征整合到常规临床实践中，需要在微生物组采样、数据分析和解释方面的标准化方法进步。此外，需要更多大规模、纵向研究来建立稳健的、与临床相关的微生物组生物标志物，并在不同人群和条件下验证它们。

【全文结束】

子宫内膜异位症Endometriosis - Microbiome Medicine

概述

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