在依赖传统随机对照试验数十年后，计算机建模与模拟技术已从学术研究走向实际应用。
制药和医疗设备行业正处于转折点。经过数十年依赖传统随机对照试验（RCTs），计算机建模与模拟（CM&S）已从学术研究转变为实际应用。
美国食品药品监督管理局（FDA）预计，到2025年，CM&S将构成医疗设备申报证据的近50%，而几年前这一比例仅为15%。这一转变不仅代表渐进式改进，更是对安全性和有效性评估方式的根本性重构。
对于应对这一变革的医疗设备专业人士而言，问题已不再是计算机辅助临床试验（CACTs）是否会重塑行业，而是组织能够多快适应以保持竞争优势。本文将创新研究转化为可操作策略，基于2025年的最新实施、监管进展和实际成果，更新了CACTs的基础工作。
计算机方法解决的临床试验危机
传统RCTs面临日益增长的压力。医疗设备开发周期现已超过临床评估能力，高风险设备需要日益复杂的软件组件，且在上市后持续演变。统计数据揭示了紧迫性：2008年至2017年间，仅有1.5%的高风险设备获得FDA批准，其中27.1%获批后被召回。即使是成功的试验也可能产生意外结果——心律ID头对头试验（RIGHT）表明，尽管经过广泛临床前测试，植入式心律转复除颤器（ICD）算法仍使不当治疗率升至62.2%。
这些失败源于设备复杂性与评估方法之间的根本性不匹配。现代植入设备是具有可配置算法的网络物理系统，必须在异质患者群体中表现良好。单一RCT无法评估所有相关配置或捕捉长期性能变异性。通过生成模拟不同人群生理反应的虚拟队列，可以在首次人体研究前评估数千种场景，从而解决这一问题。
数字孪生与虚拟队列：从概念到实施
使用生理模拟器生成虚拟队列的方法已发展为业界现今所称的数字孪生。虽然早期模型聚焦于心脏电生理学，但2025年的实施已扩展至多个治疗领域。
- 心血管设备：波士顿科学公司（Boston Scientific）和美敦力公司（Medtronic）现常规使用数字孪生优化ICD鉴别算法。该方法借鉴论文框架：从心脏组织混合自动机模型生成合成心电信号（EGMs），然后在虚拟患者群体中测试算法性能。近期FDA申报包含支持特定心律失常特征亚群编程建议的虚拟队列数据。
- 骨科植入物：史赛克公司（Stryker）的数字孪生平台使用患者特异性CT数据模拟骨-植入物交互，在临床试验前预测50,000个虚拟患者的失效模式。这使其关键试验入组人数减少30%，同时保持统计效力。
- 糖尿病管理：因苏莱特公司（Insulet）的Omnipod 5系统使用包含250万虚拟患者的计算机模拟试验验证其自适应胰岛素递送算法，支持FDA批准而无需额外人因研究。
技术成熟
用于虚拟队列生成的分层贝叶斯模型已商业化。Unlearn AI和Phase等公司现提供以下平台：
- 整合历史试验数据与生理模型，将模拟偏差降低高达42%。
- 生成保留统计特性的合成对照组，实现1:3的治疗-对照随机化比例。
- 通过稳健指标量化不确定性，为监管机构提供虚拟队列的置信区间。
云计算已消除计算障碍。2021年在6×6网格上模拟6秒心脏活动需872秒，如今在GPU加速平台上可实时运行，支持设备开发过程中的交互式算法优化。
监管演变：FDA框架与全球协调
FDA 2023年发布的"计算建模与模拟可信度评估"指南建立了现管辖申报的风险导向框架。关键要求包括：
- 使用场景（COU）定义：申报者必须明确说明CM&S如何支持监管决策。
- 可信度因素：验证、确认和不确定性量化的证据。
- 风险比例性：高风险决策需要更严格的可信度评估。
2024年，FDA与医疗设备创新联盟（MDIC）共同赞助研讨会，重点介绍了计算机模拟试验替代动物研究或指导适应性试验设计的获批范例。该机构现明确鼓励特定设备类别的"计算机模拟优先"开发，并为CM&S密集型申报设立专门审查团队。欧洲亦步其后。欧洲药品管理局（EMA）2024年关于PBPK建模的指南及欧洲委员会批准的Avicenna联盟路线图，提供了标准化验证方法。这种协调使全球申报可使用一致的数字孪生证据包。
真实监管成功案例
肾去神经设备：Recor医疗公司的Paradise系统使用计算流体动力学模拟10,000种虚拟肾动脉解剖结构，证明在解剖变异中的安全性。FDA接受此作为主要证据，将所需临床入组减少40%。
神经调节：Nevro公司的Senza脊髓刺激器采用电场传播的计算机模拟优化导线放置算法。虚拟队列数据支持其上市前批准，FDA审查员称"稳健的δ-稳健性分析"对其决策至关重要。
人工智能驱动优化：从模拟到主动改进
论文中用于提高ICD性能的贝叶斯优化方法已发展为全面AI平台，可持续优化设备算法：
案例研究：PhaseV的响应优化器
PhaseV平台体现了这一演进。在近期2型糖尿病试验中，其机器学习分析发现先前试验错过的应答亚群，使Oramed公司得以重新启动针对性方案的开发。该系统：
- 分析虚拟和真实患者生物信号的异质性。
- 检测衍生早期终点（如8周BILAG评分预测24周结果）。
- 优化富集策略，在保持疗效的同时将样本量减少10%-15%。
自动参数调优
现代ICD制造商在生产中实施论文的贝叶斯优化框架。该方法将检测算法性能在召回率和精确度上提高5%-6.5%，但2025年系统通过以下方式扩展：
- 跨设备注册表的联邦学习，为本地人群优化参数。
- 基于个体患者反应自适应调整治疗阈值的强化学习。
- 确保人口统计亚群间公平性能的公平性约束，解决算法偏见问题。
行业专业人士实施框架
步骤1：早期建立可信度
行动：通过预申报会议参与FDA建模与模拟工作组。在模型开发开始前定义COU并映射可信度要求。
示例：美敦力公司2024年针对新一代ICD的预申报包含详细验证计划，将虚拟队列预测与历史试验数据比较，在执行前获得FDA对标准的认可。
步骤2：构建混合模型
行动：将机制性生理模型与数据驱动AI组件结合。纯机制模型缺乏患者变异性；纯数据驱动模型缺乏生物学合理性。
实施：
- 使用心脏细胞自动机或反应-扩散模型作为基础生理学。
- 使用电子健康记录（EHR）和可穿戴设备的患者特异性数据进行校准。
- 使用分层贝叶斯方法验证历史试验结果。
步骤3：贯穿开发周期整合
行动：持续部署CM&S，而非一次性分析。
- 概念阶段：虚拟队列筛选1,000+种算法配置。
- 临床前：计算机模拟试验替代动物研究进行软件验证。
- 临床阶段：合成对照组和适应性富集。
- 上市后：数字孪生预测扩展适应症的长期性能。
步骤4：量化和传达不确定性
行动：实施δ-稳健性评估以评估对模型假设的敏感性。
实践：对于ICD开发，测试极端参数值（如传导速度±20%变化）下的算法性能。以置信区间而非点估计呈现结果，以支持风险导向的监管决策。
当前挑战与缓解策略
数据质量与偏见
挑战：数字孪生可能延续训练数据中的历史偏见。
缓解：
- 使用多样化数据源：多组学、EHR、可穿戴设备和真实世界证据。
- 实施算法公平性审计，比较不同人口统计亚群的性能。
- 在分层模型中采用偏差校正技术，如论文中改进的RIGHT试验预测所示。
监管接受度差异
挑战：虽然FDA领先，但部分国际监管机构仍持谨慎态度。
缓解：
- 与Avicenna联盟标准保持一致以实现全球协调。
- 参与MDIC工作组制定资格认证模板。
- 通过同行评审期刊（如《生物医学工程进展》现定期刊登CM&S验证研究）发表建立可信度。
计算基础设施
挑战：企业级模拟需要重大投资。
缓解：
- 利用AWS HealthLake、Azure FHIR等符合要求、可扩展的云原生平台。
- 在内部构建能力前与专业供应商（Phase、Unlearn AI）合作。
- 从针对性应用（如算法优化）开始，再扩展至完整试验替代。
展望：2025年及以后
新兴能力
- 生成式AI集成：大型语言模型现可从疾病模型和监管要求自动生成临床试验方案，将起草时间减少50%。这些系统整合虚拟队列预测，自动优化终点和样本量。
- 实时数字孪生：连续葡萄糖监测仪和ICD现将数据流式传输至云基数字孪生，以85%准确率提前30天预测不良事件，实现主动干预而非被动治疗。
- 量子计算：早期采用者（如罗氏公司）正探索量子加速分子动力学用于生物制品设备组合产品，在10种配置中模拟蛋白质-设备相互作用。
市场预测
医疗保健领域的数字孪生市场预计从2024年的15亿美元增长至2030年的68亿美元。具体到医疗设备，CM&S预计到2025年将每年额外带来30款设备上市，代表创新吞吐量提高15%。
战略要务
对于设备制造商：
- 将计算建模确立为核心能力，而非研发附属。
- 在监管事务团队中聘用计算生理学家和AI专家。
- 将开发成本的15%-20%预算用于CM&S基础设施和验证。
对于监管专业人士：
- 培训FDA可信度评估框架和虚拟队列的统计方法。
- 制定CM&S申报准备的内部指导文件。
- 尽早并经常与FDA指定的CM&S审查人员接触。
对于临床事务：
- 掌握贝叶斯统计和不确定性量化。
- 学会解读δ-稳健性分析等模拟质量指标。
- 与能贡献真实世界数据以优化数字孪生的站点合作。
结论
学术研究中开创的计算机辅助临床试验框架已成熟为行业必需品。数字孪生和计算机模拟评估不再是理论优势，而是竞争性设备开发的实际必需品。蓬勃发展的组织将是那些将计算建模整合到整个产品生命周期的组织——从早期算法设计到上市后监测。
前进的道路需要在创新与严谨之间取得平衡。如论文所示，虚拟队列可以预测试验结果并提高统计效力，但前提是正确量化不确定性并可信验证模型。FDA不断发展的框架提供护栏，商业平台提供工具。剩余的竞争护城河是专业知识：战略性应用这些方法以加速开发同时确保患者安全的能力。
到2025年，问题不再是是否采用计算机辅助临床试验，而是您的组织能多快建立有效使用它们的能力。率先上市的设备将是那些早期掌握这一转型的开发者。
免责声明：本文表达的观点仅为作者个人观点，不代表其所属组织。
作者简介
帕萨·安比尔
Coforge有限公司生命科学高级副总裁
帕萨·安比尔处于生命科学行业与管理咨询的交叉点。他现任Coforge有限公司（一家17亿美元的跨国数字解决方案和技术咨询服务公司）生命科学高级副总裁。他曾在美国卓讯公司（WNS）、IBM、博思艾伦公司（Booz & Company）、交响乐公司（Symphony）、艾昆纬公司（IQVIA）、毕马威咨询（KPMG Consulting）和普华永道（PWC）担任高级领导职务。安比尔先生曾为健康和生命科学客户提供咨询服务，帮助解决战略、运营和组织挑战。他是IBM行业学院成员，这是一个仅通过邀请加入的精英专业团体，代表IBM最高荣誉。他是世界经济论坛（WEF）的医疗保健专家成员，也是母校麻省理工学院（MIT）的生命科学行业顾问。
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