关键要点：
- 新兴研究表明，破坏肠道微生物组平衡可能导致眼病。
- 研究人员已开展多项研究，探讨微生物组对葡萄膜炎和黄斑变性的影响。
近几十年来，微生物组已成为一个动态生态系统，作为一种"隐形器官"，在全身健康中发挥着关键作用，最近在眼科学领域也是如此。
当自然平衡时，这种复杂的微生物和遗传物质群落可以履行多种对人类健康至关重要的功能。最新研究表明，当这种平衡被打破时，一系列复杂的炎症和免疫反应可能为多种疾病的发病铺平道路，包括眼病。
"来自动物模型的新兴证据，结合人类数据，表明这种联系确实存在，"芝加哥大学(University of Chicago)眼科与视觉科学教授迪米特拉·斯孔德拉医学博士、哲学博士(Dimitra Skondra, MD, PhD)表示，"仍有许多问题尚未解答，但这一研究领域的美妙与挑战在于，微生物组如此强大，影响着我们全身健康的多个方面，包括眼睛。它影响营养吸收、新陈代谢、炎症、神经保护、氧化应激调节和免疫反应，并且是衰老的生物标志物。所有这些不同方面都在许多眼部疾病中发挥作用。"
微生物组并非集中在单一位置，而是存在于人体各部位和器官中。然而，胃肠道含有最大、最密集且最多样化的微生物群落，同时也容纳了人体约70%的免疫系统。
"肠道微生物组对塑造全身免疫如此重要，并对眼睛等远端组织产生影响并不令人意外，这些组织因血-眼屏障而与全身循环系统分离，"克利夫兰诊所科尔眼科研究所(Cole Eye Institute, Cleveland Clinic)眼科教授菲比·林医学博士、哲学博士(Phoebe Lin, MD, PhD)表示。
健康平衡与菌群失调
"微生物组是一种'隐形器官'，重量约为3-4磅，与人类心脏相当，"芝加哥伊利诺伊大学(University of Illinois Chicago)胃肠病学和肝病学系教授孙军哲学博士(Jun Sun, PhD)表示，"人体所有器官都相互关联。心脏、大脑、肝脏、肠道——它们彼此相连。因此，很容易理解为什么眼睛和肠道微生物组，尽管相距遥远且看似无关，实际上却是相互联系的。"
她表示，肠道微生物组与眼睛之间存在双向互动。当微生物组健康时，它有助于眼睛的免疫反应，抵抗病原体并提供营养。当肠道出现炎症时，细胞因子和其他炎症信号会被发送到眼睛。
"这就是为什么当人们患有过敏或炎症性肠病(IBD)时，眼睛可能会出现问题。发送到眼睛的不是细菌，而是信使，即细菌的产物，"孙博士说，"相反，当眼睛发炎时，它们会产生可能被发送到身体其他部位的细胞因子。你可能还记得，当一批受污染的人工泪液导致一些人死亡时，就是因为炎症不仅限于局部，而是扩散到全身，整个身体都会做出反应。"
孙博士将微生物组描述为一个微生物群落，当所有正常的"委员会成员"都存在并履行职责时，可以定义为"正常"。它不仅包括细菌，还包括真菌、病毒和其他微生物，它们共同促进免疫反应、营养和新陈代谢，为身体提供维生素等微量营养素，并具有抵抗病原体的功能。
菌群失调(dysbiosis)一词表示微生物群落内部的失衡或功能障碍。
"你不再拥有常规的委员会成员。你失去了一些，比如乳酸菌，它们是最有益和最有帮助的成员之一。例如，在IBD患者中就可能发生这种情况，"孙博士说，"或者，有时中立的委员会成员，那些通常保持安静但不会造成伤害的成员，会加入敌人阵营做坏事。另一种情况是，一些活跃的委员会成员停止工作。它们仍在群落中，但不提供免疫反应，停止抵抗病原体。而中立的委员会成员无所作为，为敌人让路。"
与眼表疾病的复杂关联
人体不同部位有不同的微生物组：肠道、口腔、皮肤、肺部、眼表，以及这些部位内的多个其他位置和特定区域。每个微环境略有不同，人际差异与地理位置、饮食、年龄、性别和遗传有关，迈阿密大学巴斯科姆·帕尔默眼科研究所(Bascom Palmer Eye Institute, University of Miami)教授、迈阿密退伍军人事务医院(Miami Veterans Affairs Hospital)医师阿纳特·加洛医学博士、哲学博士(Anat Galor, MD, PhD)表示。
"我们所说的菌群失调也很难定义。没有明确的标准来界定什么是异常，"加洛博士说，"是特定细菌的存在吗？还是细菌的比例？现在，许多研究人员关注的不是细菌本身或其组成，而是它们的代谢物，即它们产生的物质。"
在加洛博士特别感兴趣的领域——眼表，动物研究表明，通过给予抗生素诱导肠道微生物组的改变会导致眼表疾病表现的变化。改善肠道微生物组显著减轻了干眼病的严重程度，恢复了角膜屏障功能。
加洛博士表示，关于干燥综合征(Sjögren's disease)中肠道微生物组的流行病学研究既有一致性也有差异。
"在我们团队的一项研究中，我们发现病例和对照组之间的细菌类型和比例存在差异。但如果你跨研究比较类型和比例的差异，没有一种'导致干眼的细菌特征'，"加洛博士说，"对于其他疾病，如类风湿关节炎，研究已将特定细菌，如普雷沃氏菌(Prevotella)，与疾病联系起来。此外，一些患者对这些细菌有抗体，突显了它们的免疫学相关性。"
目前尚不确定如何治疗性地靶向肠道微生物组或身体其他微生物组来治疗免疫介导的眼表疾病。
"我们建议保持健康饮食并注意食物敏感性，"加洛博士说，"有些人发现消除麸质、乳制品或其他产品有益，但其他人则不然。其他选择包括口服益生元和益生菌、粪便微生物移植，以及含有活菌或死菌(如乳酸菌Lactobacillus)的眼药水。然而，尚不清楚哪种疗法对哪些个体有益，需要进一步研究。"
微生物组在葡萄膜炎中的作用
林博士在小鼠身上进行了非感染性葡萄膜炎的实验室研究，发现特定的肠道细菌特征与更严重的疾病相关，相比不太严重的葡萄膜炎。她还能够证明，将微生物组改变为更有利的特征可以帮助减轻眼部炎症。
"我们发现，一种特定的微生物改变策略，包括抗生素甲硝唑与短链脂肪酸和饮食干预的结合，能够减轻葡萄膜炎的严重程度，主要是通过我们认为的调节性T细胞的诱导，"她说。"
除了诱导调节性T细胞(Tregs)，通过下调炎症来控制免疫反应外，微生物组的改变还可以减少效应T细胞在肠道和眼睛之间的迁移，而效应T细胞是葡萄膜炎中炎症的主要驱动因素。
林博士及其同事的一项研究发现，只有一小部分炎症性肠病(IBD)患者也发展为葡萄膜炎。只有一部分这些患者携带HLA-B27基因变异，这与葡萄膜炎风险升高直接相关，这表明可能存在其他致病机制。
"潜在地，可能是肠道中的炎症过程导致菌群失调和肠道通透性增加，降低了身体任何部位发生炎症的阈值。有些患者会发展为关节炎，而其他患者会发展为葡萄膜炎，还有一些患者会同时发展为葡萄膜炎和关节炎，"她说，"事实上，所有类型的葡萄膜炎患者都有很高比例的炎症性肠病家族史，问题是，这是遗传重叠还是肠道菌群失调的重叠，使你倾向于发生眼部炎症？"
肠道菌群失调与黄斑变性
其他研究已经调查了肠道菌群失调与年龄相关性黄斑变性(AMD)之间的相关性。炎症过程以及脂质代谢受损和免疫系统失调都参与了湿性和干性AMD的发病机制，在所有这些机制中，肠道微生物组都起着至关重要的作用。
"当我们观察AMD患者的微生物组时，我们发现肠道微生物实际上是预测该疾病的生物标志物，"林博士说，"我们还发现，与AMD相关的个体微生物变化似乎与某些高风险基因型高度相关。因此，AMD患者的遗传实际上可以以某种方式影响肠道中的微生物群。"
她与团队还对AMD患者中肠道微生物产生的代谢物进行了特定研究。
"有一些完全依赖我们肠道微生物的代谢物与AMD发病机制相关，例如次级胆汁酸和鞘脂类，"林博士说，"这些是初步数据，表明微生物组在黄斑变性疾病过程中可能是致病因素，同时也是基于促进黄斑变性的代谢物的可行治疗靶点。"
微生物组作为治疗靶点
在这一研究中，林博士发现AREDS2补充剂对肠道中的微生物多样性有积极影响，减缓AMD的进展。
"这些和其他发现帮助我们更好地理解疾病，"斯孔德拉博士说，"在AMD和其他眼病中，拼图仍有缺失的部分，为什么有些人病情进展而有些人不进展仍是一个大问号。我认为微生物组将填补我们理解中的一些空白。"
斯孔德拉博士表示，微生物组的美妙之处在于它是可改变的，这使其成为治疗策略的良好潜在靶点。
"我们现在手中最好的工具是饮食，"她说，"饮食是肠道微生物组最重要的调节器，大量研究证据表明，饮食与干性和湿性黄斑变性的不同阶段和严重程度的风险相关。"
对微生物组在AMD中作用的认识改变了斯孔德拉博士对这种疾病的整体处理方法，她现在花时间与患者讨论饮食和生活方式的改变。她解释了植物性饮食和高纤维摄入的好处（她说，美国人平均只摄入适当纤维摄入量的三分之一）；告诉他们避免加工食品；并讨论鱼类、豆类和豆子的保护作用。
"在某些情况下，我建议咨询营养师，他们将为他们提供更个性化的饮食建议和其他生活方式改变的建议，"她说，"这是我们目前可以为患者做的事情，它不仅有助于眼睛，还有助于他们的整体健康。"
除了饮食外，基于微生物组的治疗方法正在开发中。粪便移植现在以胶囊形式提供，甚至还有更针对性的用于改变微生物组的口服微生物制剂。
"微生物组最有益、研究最充分的产品之一是丁酸盐。作为补充剂，它有益地调节肠道微生物群组成和脂质代谢，并具有抗炎和抗动脉粥样硬化特性，"斯孔德拉博士说，"越来越多的证据表明，丁酸盐可以调节动脉粥样硬化的发生和发展，以及预防主动脉的炎症和钙化。鉴于心血管疾病和AMD之间的相似性，它也可能改变疾病的轨迹。"
抗生素破坏肠道
虽然饮食可以积极改变肠道微生物组组成，但抗生素是肠道的主要破坏者，因此可能与炎症性疾病的发展相关。斯孔德拉博士及其同事进行了第一项研究，以确定抗生素暴露与AMD之间的关联。
"AMD患者由于年龄较大，容易感染，因此经常接受抗生素治疗，"她说，"我们分析了大数据，发现了一个非常强烈的剂量依赖性和暴露依赖性反应。在2年期间，风险呈阶梯式增加，每多开一次处方或多用一周抗生素，进展到AMD晚期的风险几乎增加7%。"
斯孔德拉博士注意到，一些住院并接受大量抗生素治疗的AMD患者开始更快进展或对抗VEGF治疗的反应降低。
"这是临床观察，但也得到了大数据证据的支持。在医学的其他领域也已证明，抗生素暴露会增加IBD、糖尿病和自身免疫性疾病的风险，"她说。"
与窄谱抗生素相比，喹诺酮类等广谱抗生素与新发AMD的风险几乎高出三倍。需要更多研究来证实这些发现，并指导医生选择可能对感染同样有效但对眼睛危害较小的抗生素。
"我们还需要教育我们的AMD患者和同事，当开具抗生素时，需要通过适当饮食促进肠道的健康恢复，"斯孔德拉博士说。"
多领域协作
关于肠道微生物组在眼部健康中作用的已知信息远未完整，需要更多研究。
"我们还需要关注肠道以外的区域，因为眼表微生物组、口腔微生物组、皮肤微生物组——它们可能都很重要，"加洛博士说，"此外，不仅有细菌。还有真菌和病毒。它们可能很重要，而我们对它们的了解较少。"
她还强调了更好地了解微生物组如何与免疫系统相互作用的必要性。肠道菌群失调已被证明与类风湿关节炎、纤维肌痛、白塞病和干燥综合征等自身免疫疾病相关，但不同研究之间，甚至在同一疾病内，发现了不同的微生物组组成。
"此外，我们一直在关注组成，但真正重要的是组成如何影响你的身体。简而言之，它比我们最初认为的更为复杂，"加洛博士说。"
在研究和临床中，跨学科方法将是破译人类-微生物关系的相互联系、识别新生物标志物和开发针对多种疾病的靶向治疗的关键。
"大多数开创性研究是由胃肠病研究人员和医生完成的，甚至肠道-眼睛轴的概念也是由胃肠病学家和病理学家推动的，"孙博士说，"我们一直在关注眼睛，但也超越眼睛。像帕金森病、阿尔茨海默病和许多其他疾病很难早期诊断，但肠道中有迹象，即微生物组的变化，如果我们知道这一点，我们可能在早期阶段帮助我们的患者。"
肠道微生物组将导致医学中的一个重要范式转变，将焦点从单一器官转向全身系统视角。
"这将需要胃肠病学家、眼科医生、微生物学家、能够操纵微生物组的工程师以及能够处理和解释大型数据集、识别可提供宝贵见解的模式的AI专家的共同努力。对于该领域的下一代研究人员来说，未来充满激动人心和光明，"孙博士说。
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