摘要
阴道微生物群与妇科健康(VaMiGyn)研究旨在探索阴道微生物群及其与女性健康的关系。该研究队列由4043名女性组成，她们来自瑞典国家宫颈筛查项目和乌普萨拉大学医院的妇科门诊。参与者提供了微生物群分析样本，并填写了关于一般健康和生殖健康的问卷。该队列的一个子队列(1749名女性)还拥有宫颈筛查和/或宫颈活检的结果数据。将研究队列的人口统计学特征与国家和区域统计数据进行比较，显示在生活方式、一般健康和生殖健康方面存在相似性，而在教育水平以及过敏和糖尿病等非传染性疾病方面存在差异。研究还表明，HPV相关疾病的风险因素数量增加对任何HPV相关事件的风险具有累积效应。在后续研究中，我们将调查微生物组、健康和生活方式之间的关联。
引言
历史上，瑞典一直是生殖健康人群研究的前沿，早在1967年就进行了全国性调查。然而，瑞典关于女性健康的大型人群研究相对较少。1998年，Lewin等人发布了一份关于瑞典生殖健康的报告，涉及避孕、性伴侣数量和性传播感染。大约20年后，2019年，瑞典公共卫生局发布了一项关于性和生殖健康的大型人群调查，这也为未来十年的国家健康战略奠定了基础。
正如健康社会决定因素委员会所指出的，性和生殖是健康的重要决定因素。Guttmacher-Lancet委员会进一步强调，性和生殖健康对于性别平等和女性福祉至关重要，同时也对经济发展和环境可持续性具有重要意义。更多地了解女性健康，特别是生殖健康和健康实践，也有助于我们了解可能与公共卫生干预相关的风险因素，例如世界卫生组织发起的消除宫颈癌倡议。
有多种已知的风险因素和协同因素与获得人乳头瘤病毒(HPV)感染及随后发展为宫颈癌的风险相关。这些风险因素可能与病毒本身以及女性有关，包括免疫抑制、HPV类型、吸烟和性伴侣数量。了解人群中风险因素的知晓情况对于HPV疫苗接种后时代的筛查策略也非常重要。在瑞典，HPV疫苗接种于2006年作为研究项目引入，2012年被纳入国家疫苗接种计划，面向女孩。自2020年以来，HPV疫苗接种已实现性别中立，通过国家疫苗接种计划向所有儿童提供。建议所有26岁以下的成人都接种疫苗。瑞典女孩的疫苗接种覆盖率接近90%。
过去几十年分子生物学和技术的发展使人们对环境和人体内的微生物群落产生了越来越大的兴趣。对微生物群、其组成和不同微生物群落功能属性的研究已与健康的多个方面相关联。人体微生物组包括存在于人体黏膜表面和皮肤上的微生物，其组成可能受到人群内部和外部因素的影响，如免疫因素和健康实践。先前的研究表明，微生物群与生殖健康、胃肠道状况、心血管疾病和肿瘤状况之间存在关联。多项研究还表明，阴道微生物群可能在HPV相关疾病以及其他生殖健康相关问题和状况中发挥作用。然而，随着我们开始了解什么是最佳的阴道微生物群，我们仍在探索它在不同条件下的变化方式及其与宿主的可能相互作用。
作为基于人群的阴道微生物群与妇科健康(VaMiGyn)研究的一部分，我们研究了瑞典乌普萨拉县女性的一般健康和生殖健康。VaMiGyn研究的目的是表征阴道微生物群，并调查对其组成和功能重要的普通和生殖健康因素。
本论文的目的是通过使用基于问卷的数据来表征研究队列，并通过将其与瑞典普通女性人口进行比较来评估队列的普遍性。此外，我们评估了队列中HPV相关疾病的已知风险因素的患病率。这种队列表征为我们正在进行的研究提供了重要基础，以了解微生物群组成与普通和生殖健康以及HPV相关疾病之间的关联。它还为了解该队列以及总体上女性的生殖和一般健康提供了重要见解。
结果
总共4043名女性被纳入分析，即完整的队列。子队列包括1749名女性，她们有来自宫颈样本和/或活检的HPV、细胞学和组织学结果。如果一名研究对象填写了多份问卷，则将最完整或最新的问卷纳入分析。
完整研究队列中研究参与者的年龄范围为18至79岁(中位数39岁)，子队列中为22-79岁(中位数40岁)。大多数女性在瑞典出生(88%)，69%报告的教育水平相当于大专以上。大多数女性全职工作(61%)，80%报告有伴侣。
大多数研究参与者报告说他们认为自己的健康状况相当好或非常好(88%)。61%的受访者的身体质量指数(BMI)正常。报告的最常见疾病或医疗状况是过敏(24%)、哮喘(12%)和湿疹(12%)。约一半的参与者报告说他们正在服用处方药，最常用的是抗抑郁药(26%)。
大部分参与者在饮食中包括鱼类(92%)，47%报告每日摄入水果，70%报告每日摄入蔬菜。当前吸烟者的患病率为4.5%，22.3%报告说他们曾经吸烟。
大多数女性报告说她们有亲生孩子(59%)，18.6%已绝经。约一半的研究人群报告在过去3个月内使用避孕措施，37%使用激素避孕。过去3个月内自我报告的性传播感染发病率为5%。
完整队列(77%)和子队列(80%)中的大多数女性之前参加过宫颈筛查。报告之前HPV检测呈阳性的女性在完整队列中为9.3%，在子队列中为10.5%。HPV疫苗接种的患病率在完整队列中为18%，在子队列中为19.9%。在30岁以下的女性中，大多数都接种了HPV疫苗。
为了评估队列的普遍性，将VaMiGyn队列与普通人群的国家和区域统计数据进行了比较。我们发现国籍方面的发现与瑞典公共卫生局的报告相似，大多数研究参与者在瑞典出生。我们队列中的教育水平较高，全职或兼职工作的女性比例相似。
与国家公共卫生调查相比，我们研究参与者对自己健康的自我感知评价更高。研究参与者水果摄入量与蔬菜摄入量相结合的情况与区域和国家数据相似。关于生殖健康，受访者使用长效可逆避孕方法(LARC)的情况与国家人口调查结果相似，宫颈筛查覆盖率也与官方统计数据相符。
从问卷中获得的与HPV相关疾病风险因素的数据在完整研究队列和子队列中都进行了进一步调查。对于完整队列和子队列，HPV相关事件的风险(定义为异常宫颈样本，包括细胞学和HPV阳性，和/或宫颈活检和/或锥切的异常结果)随着风险因素数量的增加而累积。对于完整队列和子队列，除激素避孕外，所有风险因素都显著增加了HPV相关事件的风险。
疫苗接种和未接种女性之间的比较仅限于30岁以下的女性。对于未接种疫苗的女性，之前的性传播感染和之前的高级别鳞状上皮内病变(HSIL)与HPV相关事件风险增加相关。对于接种疫苗的女性，之前的性传播感染、之前的HSIL和之前参加筛查与HPV相关事件风险增加相关。分析还表明，HSIL和/或癌症在未接种疫苗的女性中更为常见，而正常结果和低级别鳞状上皮内病变(LSIL)在未接种和接种疫苗的女性中同样常见。
讨论
阴道微生物群与妇科健康(VaMiGyn)研究包括来自瑞典乌普萨拉的4043名女性，以及一个拥有宫颈筛查结果的1749名女性子队列，该研究涉及一般健康和生殖健康。研究队列与乌普萨拉县和瑞典普通人口相似，因此获得的数据至少在瑞典背景下应该相当具有普遍性。值得注意的是，研究队列中一些非传染性疾病的患病率较低。研究队列中的女性教育水平也较高，而避孕使用、吸烟和职业与普通人口相似。
当将我们对受访者背景人口统计数据的发现与区域和国家数据进行比较时，研究队列中较高的教育水平尤为突出。在生殖健康方面，与区域和国家数据在避孕使用和筛查覆盖率方面发现了相似性。瑞典30-64岁女性中HPV阳性女性的患病率约为9%，这与我们的数据非常吻合。
问卷中包括了几个HPV感染和HPV相关事件的风险因素，如终身性伴侣数量、筛查出勤率、性传播感染和吸烟。我们能够证明，随着风险因素数量的增加，任何HPV相关事件以及高级别鳞状上皮内病变的累积风险。我们的研究还发现，未接种疫苗的女性中严重HPV相关事件的比例更高，这突显了HPV疫苗接种的重要性。
VaMiGyn研究的主要优势之一是设计，即在两年多的时间里邀请所有符合组织化宫颈筛查条件的女性。这意味着研究队列尽可能接近瑞典乌普萨拉县的普通女性人口，涵盖较大的年龄范围，这增加了普遍性。问卷中广泛的问题范围也是一个优势，因为它涵盖了与女性一般健康和生殖健康的可能关联的许多方面。
局限性包括可能存在对有兴趣参与研究的女性的选择偏差，即更健康、受教育程度更高的女性，这在一定程度上可能限制普遍性。较高的教育水平至少部分可以用乌普萨拉是一个大学城来解释。由于自我报告数据也存在不准确的可能性，女性可能误解问题或不愿如实报告。
由于很少有大型基于人群的研究专注于女性健康，从公共卫生角度更新关于女性一般健康和生殖健康及健康实践的知识非常重要。疫苗接种的重要性以及随着风险因素数量增加而累积的发育不良风险强调了预防HPV相关疾病的策略的中心作用。由于消除所有风险因素可能无法实现，减少个人的风险因素数量可能会改善个人的结果。
总之，VaMiGyn研究队列表示瑞典普通女性人口。因此，基于该队列的研究应被视为可推广的，至少在瑞典背景下。VaMiGyn队列分析的下一步计划包括阴道、直肠和口腔样本的宏基因组分析，并与来自问卷和登记册的健康和人口统计信息联系起来，以描述阴道微生物组的正常变异以及表征发育不良女性的微生物组。
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