关键进展
- VGT-1849B是一种选择性JAK2抑制剂，通过靶向JAK2信使RNA(mRNA)降低蛋白生成，在安全性方面较现有疗法具有潜在优势
- 真性红细胞增多症是一种由JAK2 V617F突变驱动的罕见骨髓增殖性肿瘤，会导致血液黏稠度升高及心血管风险
- 现有JAK抑制剂缺乏对JAK2的专属性选择，可能导致脱靶效应和感染风险等不良事件
- 孤儿药资格认定为研发提供激励措施，凸显开发新PV疗法的迫切需求及VGT-1849B的治疗潜力
美国食品药品监督管理局(FDA)已授予VGT-1849B孤儿药资格认定，该药物是首个针对真性红细胞增多症(PV)的选择性JAK2抑制剂。这项认定标志着重要的监管里程碑，不仅为罕见病治疗研发提供支持，也预示着这种慢性骨髓增殖性肿瘤的治疗将取得突破性进展。该在研药物采用基于肽核酸的反义寡核苷酸(ASO)创新机制，旨在通过更精准的靶向治疗改善现有JAK抑制剂疗法的安全性特征。
真性红细胞增多症是一种罕见的慢性骨髓增殖性肿瘤，其特征是髓系细胞(尤其是红细胞)过度增生，可能导致血液黏稠度升高、血栓形成及心血管事件风险增加。该疾病还伴随促炎性细胞因子释放，引发瘙痒和疲劳等症状。超过95%的患者携带JAK2 V617F功能获得性突变，该突变导致JAK2信号异常持续激活。美国的PV患病率估计为每10万人44-57例。
目前PV治疗主要通过控制血细胞比容预防并发症。靶向JAK-STAT通路的疗法在改善血液学参数和症状方面已显现疗效，但现有JAK抑制剂(如芦可替尼、菲达替尼、莫美替尼和帕瑞昔布)并非专属性作用于JAK2。由于蛋白激酶催化位点结构高度保守，这些药物可能同时抑制其他JAK家族成员(JAK1、JAK3、TYK2)或相关激酶，导致脱靶效应和感染风险增加等不良事件谱。
VGT-1849B的设计旨在克服这些局限。不同于小分子JAK抑制剂，该药物采用基于OliPass肽核酸(OPNA)骨架化学的新型反义寡核苷酸技术。这种设计使其能够选择性靶向结合JAK2 mRNA，有效减少JAK2蛋白生成。通过在mRNA层面干预，VGT-1849B可特异性下调JAK2蛋白(包括突变型V617F)，而不会抑制其他激酶。这种精准性预计能抑制异常造血，减少红细胞、中性粒细胞和血小板的生成，同时可能避免脱靶激酶抑制引起的系统性毒性。
若临床研发取得成功，VGT-1849B的高度选择性可能转化为更优的安全性特征，这对PV患者具有重大意义。能降低感染和其他副作用风险的疗法将显著改善患者生活质量和长期治疗依从性。此外，该药物的给药方案具有间隔周期长的优势，可能进一步提升慢性病患者的治疗便捷性和依从性。
FDA孤儿药资格认定是一项针对罕见病治疗药物的监管政策，适用于在美国影响人群少于20万人的疾病。该认定为研发企业提供税收抵免、用户费用减免和获批后市场独占期等激励措施。此次VGT-1849B获得该资格认定，既凸显PV领域对新型治疗方案的迫切需求，也表明FDA认可该药物的潜在治疗价值。
常见问题解答
什么是真性红细胞增多症(PV)?
真性红细胞增多症是一种罕见的慢性骨髓增殖性肿瘤，表现为骨髓过度生成红细胞，有时伴随白细胞和血小板增多。这种过度增生导致血液黏稠度升高，增加血栓和心血管事件风险。患者常因促炎细胞因子释放出现瘙痒和疲劳症状。95%以上的病例由JAK2 V617F突变引起，该突变导致JAK-STAT通路信号异常持续激活。美国患病率估计为每10万人44-57例。
VGT-1849B及其作用机制
VGT-1849B是一种新型在研选择性JAK2抑制剂，已获FDA孤儿药资格认定用于治疗PV。不同于现有小分子JAK抑制剂，该药物采用基于OliPass肽核酸的反义寡核苷酸技术，能选择性靶向结合JAK2 mRNA，降低JAK2蛋白(包括突变型V617F)生成。这种mRNA层面的干预可特异性下调JAK2蛋白而不影响其他激酶，提供更精准的治疗方案。
VGT-1849B与现有JAK抑制剂的区别
现有JAK抑制剂(如芦可替尼、菲达替尼、莫美替尼和帕瑞昔布)并非专属性作用于JAK2。由于激酶催化位点结构保守，这些药物可能抑制其他JAK家族成员或其他激酶，导致脱靶效应和感染风险增加等不良事件。VGT-1849B作为选择性反义寡核苷酸，旨在特异性靶向降低JAK2 mRNA，实现高度选择性的蛋白抑制，从而避免现有疗法的脱靶效应，可能带来更优的安全性特征。
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