一个在癌症进展中更为人知的基因在抵御寨卡病毒的免疫防御中也发挥着令人惊讶的作用
2025年12月8日 • 作者：约翰·希金斯 / 弗雷德·哈金森癌症研究中心新闻服务
亚历山德拉·威科克斯博士于2019年进入华盛顿大学医学科学家培训项目，去年三月获得博士学位后，现正就读医学院三年级。摄影：罗伯特·胡德 / 弗雷德·哈金森癌症研究中心新闻服务
当一种有害病原体感染细胞时，细胞会派出名为干扰素的“信使”，就像保罗·里维尔一样，警告其他细胞：病毒来了！病毒来了！
干扰素与细胞表面的受体结合，启动一条信息链，将警告传递到细胞核内。警报激活干扰素刺激基因（ISGs），这些基因产生抗病毒蛋白——一支分子民兵来对抗入侵者。
朱莉·奥弗巴赫博士实验室近期在《美国国家科学院院刊》发表的研究显示，当寨卡病毒感染时，干扰素会召集常规分子民兵，但该警报过程还受到一个此前未知具有抗病毒功能的基因调控，该基因在细胞防御中扮演重要角色。
据这项由当时博士生亚历山德拉·威科克斯博士主导的研究表明，令人惊讶的是，这位“无名战士”并不像其他民兵成员那样听从干扰素指令，而是帮助指令有效传达。威科克斯与弗雷德·哈金森癌症研究中心的同事共同完成了此项研究。
威科克斯的发现虽出乎意料，但其解决分子谜题的创新方案不仅对寨卡病毒治疗具有意义，还可能惠及其他病毒乃至癌症的治疗。
“这是我实验室任何博士生经历过的最艰难项目之一，”担任研究生教育捐赠讲席教授、专精于艾滋病元凶HIV病毒研究的奥弗巴赫表示，“亚历克斯在项目经历诸多波折时始终坚守。”
一个不再占据 headlines 却仍在制造麻烦的病毒
2015年前，寨卡病毒还是一种主要通过蚊子传播的相对鲜为人知的病毒，直到巴西疫情爆发使其成为全球卫生紧急事件，并蔓延至西半球几乎所有国家。
尽管此前认为寨卡病毒感染通常较轻，但那次疫情发现孕期感染可导致出生缺陷，包括小头症（大脑和头骨尺寸小于预期）、脑发育受损、喂养问题、听力损失、视力问题、癫痫甚至死亡。
寨卡病毒还可能引发吉兰-巴雷综合征——一种罕见的神经系统疾病，患者免疫系统错误攻击传递大脑和脊髓信号至全身的神经，可能导致从短暂虚弱到危及生命的瘫痪等症状。
根据美国疾病控制与预防中心2017年报告，在包括波多黎各在内的美国属地，5%经确认感染寨卡病毒的孕妇最终生下相关出生缺陷的婴儿。
尽管疫情消退后寨卡病毒淡出 headlines，威科克斯仍对其保持兴趣，该病毒被视为一种危险的季节性疾病，可能随传播媒介埃及伊蚊反复侵袭相关国家。
“它仍然存在，未来只会卷土重来并引发更严重的疫情，”威科克斯表示。她本科时在北卡罗来纳大学教堂山分校开始研究该病毒，“这让我有些担忧，但也深感着迷。”
‘这是我实验室任何博士生经历过的最艰难项目之一。’
——朱莉·奥弗巴赫博士
CRISPR 筛选揭示无名战士
威科克斯于2019年进入华盛顿大学医学科学家培训项目，去年三月获得博士学位后，现正就读医学院三年级。
加入弗雷德·哈金森癌症研究中心人类生物学部的奥弗巴赫实验室后，她抓住机会研究寨卡病毒。
任务要求：识别干扰素发出寨卡病毒警报时激活并靶向病毒的关键基因。
奥弗巴赫表示，该项目极具挑战性，因为当时实验室在寨卡病毒研究和CRISPR-Cas9基因编辑敲除筛选技术方面经验有限。
这种多功能的诺贝尔奖获奖工具可通过逐一敲除基因并观察缺失如何影响细胞抗病毒能力，帮助科学家发现抗病毒基因。
一种名为Cas9的酶在DNA精确位置剪切，CRISPR向导分子将Cas9剪切器送达目标基因。细胞修复断裂时通常无法恢复基因功能，从而实现敲除。
为筛选相关宿主基因，每个目标基因的CRISPR向导被整合至文库中，应用于细胞群，使Cas9剪切器在每个细胞仅敲除一个基因。整个细胞群可在单一实验中暴露于相同条件进行研究。
威科克斯添加干扰素以激活细胞防御，随后用寨卡病毒感染细胞。若寨卡病毒在某细胞中感染效率更高，表明该细胞被敲除的基因对防御至关重要。
筛选中意外浮现一个重要基因AMOTL2，它参与细胞结构和信号传导。该基因通常不被视为抗病毒基因，但与癌症进展相关。
与癌症的关联并不意外，因为多数抗病毒基因具有其他功能，且某些病毒（如人乳头瘤病毒）可致癌。
但AMOTL2有其特殊性：不同于常规抗感染“民兵”，AMOTL2不受干扰素调控；相反，它似乎调控干扰素响应本身，包括所有下游“民兵”基因。
这一意外结果让威科克斯一时难以理解。
“起初我们以为它是ISG，我花了很多时间试图证实这一点，”威科克斯说，“但反复验证发现它不受干扰素调控。这令人沮丧，因为我们不知如何解释或下一步该怎么做。我需要跳出框架思考才能破解谜题。”
干扰警报
其博士论文委员会成员建议，威科克斯应不再纠结于确认干扰素是否调控AMOTL2，而是直接探究它如何辅助细胞防御。
若干扰素如同吹响感染警报召集部队（ISGs）的号手，而AMOTL2并非遵循号令的ISG，那么它在做什么？
威科克斯假设AMOTL2可能更早介入流程——研究者称此为ISG产生事件链的“上游”。
她发现当AMOTL2正常运作时，一种名为Stat1的蛋白被激活，高效地将干扰素警报传递至细胞核，从而启动“民兵”生产。
但当AMOTL2被敲除时，大量失活Stat1蛋白在细胞内堆积，无所事事，这削弱了干扰素警报，导致抗感染ISG产量下降。
换言之，AMOTL2确保干扰素指令畅通，使细胞能有效部署“民兵”。
不仅限于寨卡病毒
奥弗巴赫和威科克斯深知，若能证明AMOTL2在其他病毒中发挥类似作用，研究结论将更具说服力。
但威科克斯的个人时间所剩无几——她于三月完成医学科学家项目的博士学位部分，现需完成医学院课程以获得医学博士学位。
他们获得两个实验室同事的协助：人类生物学部的亚当·格巴勒博士（威科克斯博士委员会成员）及基础科学部哈米特·马利克实验室成员。
他们验证了威科克斯关于AMOTL2抗病毒作用不限于寨卡病毒的假设，均获得积极结果。尽管临床工作繁忙，威科克斯仍参与实验设计并与合作者紧密协作。
一项验证实验已完善到可纳入研究。
马利克实验室博士后塔马纳什·巴塔查里亚博士证实，AMOTL2在生物学研究中常用于实验的蚊媒病毒辛德毕斯病毒中也产生相同抗病毒效应。
威科克斯欣喜地看到巴塔查里亚在另一种病毒中发现相同效应，这强化了研究结论。
“我肯定捏了把汗，”她说。
更深入理解先天免疫系统如何对抗寨卡病毒可带来更有效的控制方法，但该发现意义更为深远。
它表明AMOTL2的抗病毒功能不限于寨卡病毒，而是在干扰素参与抗病毒或抗癌的任何情况下均发挥更普遍作用。
“不仅限于寨卡病毒，”奥弗巴赫说，“可能是干扰素调控的任何事物。”
本研究获得美国国立卫生研究院培训拨款及朱莉·奥弗巴赫捐赠讲席基金支持。
约翰·希金斯
约翰·希金斯是弗雷德·哈金森癌症研究中心的撰稿人，曾任《西雅图时报》和《阿克伦灯塔杂志》教育记者，并在麻省理工学院担任奈特科学新闻研究员，研究新兴教学科学。
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