来卡奈单抗（商品名Leqembi）是一种用于治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体疗法，可清除有毒淀粉样斑块并延缓认知能力下降。佛兰德斯生物技术研究所（VIB）和鲁汶大学（KU Leuven）的研究人员首次揭示了其作用机制。研究表明，该单克隆抗体的"Fc片段"对激活大脑免疫细胞——小胶质细胞至关重要，从而启动清除斑块所需的细胞机制。这是对该类疗法工作原理的首个直接机制解释，澄清了该领域的不确定性，并为开发更安全、更有效的阿尔茨海默病治疗方法提供了蓝图。相关发现发表在《自然·神经科学》杂志上。
"我们的研究首次清晰展示了这种抗淀粉样蛋白抗体疗法在阿尔茨海默病中的作用机制。研究表明，该疗法的有效性依赖于抗体的Fc片段，它能激活小胶质细胞有效清除淀粉样斑块，"该研究的共同第一作者朱莉娅·阿尔贝蒂尼（Giulia Albertini）博士表示。"Fc片段就像一个锚点，当小胶质细胞靠近斑块时会附着其上，从而使这些细胞被重新编程，更高效地清除斑块。"
阿尔茨海默病影响全球超过5500万人，由大脑中淀粉样斑块的形成引起，这些有毒蛋白质聚集体最终导致神经元死亡和痴呆。小胶质细胞作为大脑的免疫细胞，会自然聚集在这些斑块周围，但无法作为其免疫功能的一部分清除它们。近年来，研究人员开发了专注于恢复这一关键小胶质细胞功能的疗法。
抗体疗法恢复小胶质细胞功能
来卡奈单抗已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，是一种针对淀粉样β斑块、旨在延缓阿尔茨海默病进展的抗淀粉样蛋白抗体疗法。然而，相关副作用影响了其疗效，且人们对这种抗体如何清除有毒聚集体知之甚少。
通常，抗体由两个协同工作的区域组成。一个区域负责识别和绑定特定目标（即淀粉样斑块），而另一个区域，即Fc片段，则向免疫系统发出信号。
先前的研究表明斑块清除是通过小胶质细胞的激活介导的，但缺乏将小胶质细胞活性与来卡奈单抗治疗效果直接联系起来的实验证据。
此外，也有广泛提出的Fc片段非依赖性斑块清除机制。巴特·德斯图珀（Bart De Strooper）教授领导的团队证明Fc片段至关重要，因为只有当这部分功能正常时，小胶质细胞才会对抗体产生反应。
研究人员使用一种植入了人类小胶质细胞的内部阿尔茨海默病小鼠模型，创建了一个可控系统，用于研究来卡奈单抗如何激活人类细胞以及这如何导致淀粉样斑块清除。研究还发现，没有Fc片段的抗体没有任何效果。
"我们在受控实验模型中使用人类小胶质细胞是本研究的主要优势。这使我们能够测试患者实际使用的抗体，并以前所未有的分辨率观察人类特异性反应，"共同第一作者玛格达莱娜·齐埃隆卡（Magdalena Zielonka）补充道。
小胶质细胞清除的细胞过程
随后，研究人员着手阐明在这种人-动物混合模型中，来卡奈单抗激活后小胶质细胞如何清除淀粉样斑块。他们确定了清除淀粉样斑块所需的关键细胞机制：即吞噬作用和溶酶体活性。
如果没有Fc片段，这些关键细胞过程均不会被触发。通过结合单细胞和空间转录组学技术，以及佛兰德斯生物技术研究所-鲁汶大学脑与疾病研究中心的专业知识，研究团队发现了一个以SPP1基因强烈表达为标志的小胶质细胞基因程序。这得益于使用了由Stein Aerts实验室（VIB-KU Leuven）开发的NOVA-ST技术。
佛兰德斯生物技术研究所-鲁汶大学研究团队的发现，通过定义驱动有效斑块清除的特定小胶质细胞程序，为更精细的阿尔茨海默病疗法铺平了道路。
"这为未来可能在不需要抗体的情况下激活小胶质细胞的疗法打开了大门。理解Fc片段的重要性有助于指导下一代阿尔茨海默病药物的设计，"巴特·德斯图珀教授总结道。
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