微生物组对类风湿关节炎及药物反应的影响 - 硒与微生态

露丝·杰森·希克曼医学博士 | 2025年11月7日

芝加哥——在美国风湿病学会2025年会的一个环节中，演讲者们探讨了肠道微生物组在类风湿关节炎(RA)发展中的作用及其对甲氨蝶呤治疗反应的潜在影响。

微生物组的多方面作用

研究人员正在积极探究微生物组如何影响呼吸系统疾病、糖尿病、炎症性肠病、心脏病、癌症、肝肾疾病和脑部疾病等病症。1 在风湿病学领域，科学家已在系统性红斑狼疮、系统性硬化症、干燥综合征和类风湿关节炎等疾病中识别出微生物组的改变，尽管这些差异的确切意义仍在研究中。2

鲁尼博士

其中一位演讲者是英国利兹大学医学微生物学临床讲师克里斯托弗·鲁尼医学博士、哲学博士、英国内科皇家学会会员。他指出，人体是一个复杂的生态系统，大约500-1,000种不同种类的细菌细胞以大约1:1的比例与人体细胞共存。完整的微生物组由各种细菌、病毒、真菌和古菌组成，但肠道中的细菌是最大且代谢最活跃的组成部分，也是当前科学研究的主要对象。3

在不同个体之间，微生物组表现出显著的差异性。饮食在其组成中起着重要作用，其他因素如吸烟以及各种疾病和药物也是如此。然而，鲁尼博士指出，这些已知因素仅能解释这种变异的一小部分。4

鉴于环境的动态复杂性，寻找量化微生物组模式和差异的方法是一项重大研究挑战，需要复杂的统计和计算分析。研究人员可以表征存在的特定物种、它们的丰度、基因组及其代谢活性。3

微生物组扮演着许多重要角色，例如辅助消化和预防感染，但对于自身免疫性疾病，其在免疫稳态中的作用可能是关键。

另一位演讲者、风湿病学家鲁努卡·纳亚克医学博士、哲学博士解释道："我们的免疫系统依赖微生物组来实现[自我]耐受的自我教育，并促进大量免疫细胞群的发育。"纳亚克博士是加州大学旧金山分校医学副教授。

"肠道微生物组与免疫系统保持着持续的对话，"鲁尼博士表示赞同。"这种对话的中断可能导致免疫耐受的崩溃。"

肠道与甲氨蝶呤

新兴的药物微生物组学(pharmacomicrobiomics)领域研究肠道微生物组对药物代谢的影响，已在HIV和癌症治疗方面取得了重要发现。纳亚克博士通过详细研究微生物组对类风湿关节炎患者甲氨蝶呤反应性的影响，为这一研究领域做出了贡献。5-8

纳亚克博士指出，尽管甲氨蝶呤是类风湿关节炎的一线治疗药物，但超过50%的患者对口服甲氨蝶呤单药治疗反应不佳，且目前尚无可靠的生物标志物可以预测治疗反应。9 美国风湿病学会(ACR)目前的指南建议在转向其他类风湿关节炎疗法之前，先优化甲氨蝶呤治疗。10

纳亚克博士

"当前未满足的需求是快速识别那些对甲氨蝶呤反应不佳的患者，"纳亚克博士说。这将使临床医生能够升级治疗方案，从而可能更快地控制疾病，或许在长期治疗中更有效。

纳亚克博士发现，新诊断的类风湿关节炎患者中，那些最终成为甲氨蝶呤应答者与反应不佳者在治疗前的肠道微生物组多样性存在显著差异。利用机器学习程序，研究团队甚至能够使用初始微生物组数据预测大多数患者的治疗反应，表现优于当前的临床和药物基因标志物。5

在体外(ex vivo)研究和小鼠模型中，他们还探究了非应答者微生物组细菌如何倾向于代谢更多甲氨蝶呤，并比应答者更快地降低甲氨蝶呤水平。肠道微生物群落产生的甲氨蝶呤代谢物也可能导致治疗反应的差异，这些代谢物可能成为预测谁将对甲氨蝶呤治疗产生反应的有用工具。5-8

"如果我们理解这些机制并能将化学平衡从甲氨蝶呤代谢中转移开，这可能是另一个最大化甲氨蝶呤疗效并改善患者护理的机会，"纳亚克博士说。

肠道是否是触发因素？

鲁尼博士的大部分研究集中在这样一个假设上：肠道微生物组可能是类风湿关节炎自身免疫发展的潜在触发因素，因此可能是一个可改变的风险因素。

肠道黏膜水平的局部变化（例如，通过细菌产生的分子进行抗原呈递）可能会通过免疫系统级联反应并导致全身效应。3 鲁尼博士和其他人还表明，某些微生物组变化可能与肠通透性增加和抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)阳性相关，后者是类风湿关节炎的主要风险因素。11

鲁尼博士表示，已确诊类风湿关节炎患者的肠道微生物组显示出明显的变化证据，但尚不清楚该微生物组的哪些方面可能是致病的。他还承认存在一个尚未完全解决的矛盾：肠道微生物组的某些元素可能有助于推动自身免疫，或者微生物组的变化可能是由已经存在的局部和全身炎症引起的。

鲁尼博士分享了其实验室关于因ACPA阳性或关节痛症状（无临床滑膜炎）而面临完全发作类风湿关节炎风险的个体的研究。这些个体表现出独特的微生物组，微生物组物种多样性降低。无论他们最终是否按照当前临床指南进展为类风湿关节炎，情况都是如此。对于那些确实进展的患者，在完全发作类风湿关节炎前的10个月内，肠道环境变得更加不稳定，某些物种数量增加，包括某些普氏菌科(Prevotellaccae)细菌菌株。12-13

这类工作最终可能引导针对微生物组的干预措施，以帮助预防或延缓高风险人群的类风湿关节炎发作，例如特定的饮食调整、益生元、益生菌甚至粪便微生物移植。14

鲁尼博士还讨论了一项探索类风湿关节炎高风险人群对预防性干预态度的定性研究。目前，已确定的可改变风险因素相对较少，主要集中在增加身体活动、减少肥胖和鼓励戒烟上。15

"这为一个新的可改变风险因素提供了可能性，而且已经引起了极大的热情，"鲁尼博士说。

露丝·杰森·希克曼医学博士，印第安纳大学医学院毕业，是印第安纳州布卢明顿的医学和科学作家。

参考文献

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