最新研究表明，看似正常的白质和灰质中的变化显著影响多发性硬化症的进展，挑战了传统上以病灶为中心的研究观点。
数十年来，多发性硬化症(MS)研究主要集中在MRI扫描可见的炎症性病灶上。然而，新证据表明，看似正常的白质(NAWM)和看似正常的灰质(NAGM)中的变化可能在导致长期残疾方面发挥同样重要的作用。
发表在《Acta Neuropathologica》期刊上的综述汇总了近期神经病理学和影像学研究的发现，得出结论：在常规扫描中看似未受影响的组织中的弥漫性改变代表了一种"与脱髓鞘病灶不同的、具有临床相关性的病理实体"。
病灶既发生在脑和脊髓的白质中，也发生在灰质中，但它们在微观特征和发育时间上有所不同。组织研究表明，这些病灶中存在多种免疫细胞类型，表明与多发性硬化症相关的损伤部分是由中枢神经系统外的免疫细胞引起的，这些细胞侵入并攻击有髓鞘的轴突。然而，作者认为，仅关注病灶数量会低估疾病的真实负担。
多发性硬化症患者即使在MRI未检测到新病灶的情况下，也常常经历残疾的进展。这种不一致性促使研究人员调查在常规成像中看似正常的脑组织中发生了什么。现有证据表明，在看似正常的白质和灰质中，髓鞘完整性、免疫细胞功能、神经元连接和能量代谢方面的细微变化随着时间的推移而累积，导致疲劳、认知能力下降和运动功能障碍等症状。
作者对PubMed索引的截至2025年3月的出版物进行了有针对性的文献综述，重点是近十年的研究。他们考察了关于看似正常白质和灰质中结构和功能变化的病理学、分子生物学和神经影像学证据。尽管这不是一项系统性综述，但该综述整合了从单细胞测序到弥散MRI等多种方法学的研究发现。
他们强调了几个反复出现的主题：
- 髓鞘异常：即使在没有明显病灶的情况下，看似正常的白质也显示出细微的髓鞘损失、脂质成分改变以及去致密化和起泡等结构缺陷。一些修复机制在活动，有证据表明部分患者存在髓鞘再生，尽管成功率各不相同。
- 少突胶质细胞和小胶质细胞功能障碍：看似正常白质中的少突胶质细胞似乎倾向于应激反应，而小胶质细胞失去了正常的区域特异性并表现出过度反应。在看似正常白质中观察到富含多发性硬化症易感基因和脂质失调的小胶质细胞"结节"，暗示了隐匿性病理的局部区域。
- 轴突和突触损伤：轴突变性在看似正常白质和灰质中都有发生，有时与可见病灶负担无关。在额叶皮层区域，轴突损失高达对照组织的33%。看似正常灰质中的突触损失广泛存在，影响兴奋性和抑制性连接，并且通常先于脱髓鞘发生。
- 与衰老的相互作用：看似正常白质中的胶质细胞表现出比健康对照组更快的表观遗传衰老，表明与年龄相关的变化可能与多发性硬化症病理协同作用，使结果恶化。
综上所述，这些过程表明，"看似正常组织的改变不仅可能导致明显病灶的形成，还可能从疾病最早阶段就导致残疾的累积，这些残疾在修复机制耗尽后显现。"
综述中包含的基础研究来自多样化的多发性硬化症人群。尸检组织样本来自复发缓解型、继发进展型和原发进展型多发性硬化症患者，涵盖了从早期到晚期的疾病阶段。影像学研究还包括临床孤立综合征和长期多发性硬化症患者，允许在不同疾病轨迹之间进行比较。
作者承认了几个局限性。文献检索不是系统性的，可能存在选择偏差。许多研究样本量较小，反映了获取高质量尸检脑组织的挑战。此外，不同队列之间的结果有时不一致，特别是在关于看似正常灰质中神经元损失程度方面。整体组织分析也限制了将分子变化具体归因于髓鞘或胶质细胞亚型的能力。
这些发现支持从以病灶为中心的多发性硬化症模型转变。认识到"看似正常"的组织中存在弥漫性、具有临床相关性的病理，强调了需要开发超越减少急性炎症性病灶的疗法。针对髓鞘修复、小胶质细胞调节和神经保护的干预措施可能有助于减缓残疾进展，特别是在进行性多发性硬化症中。
正如作者总结的那样，"'看似正常'的多发性硬化症组织病理生理学的更广泛理解不仅提供了疾病进展的更完整图景，还强调了需要针对这种弥漫性前病灶变化的治疗方法，以减缓或阻止多发性硬化症中的残疾累积。"
参考文献
- González GM, Hart BAT, Bugiani M, et al. A focus on the normal-appearing white and gray matter within the multiple sclerosis brain: a link to smoldering progression. Acta Neuropathol. 2025;150(1):16. doi:10.1007/s00401-025-02923-1
- Hauser SL, Cree BAC. Treatment of multiple sclerosis: a review. Am J Med. 2020;133(12):1380-1390.e2. doi:10.1016/j.amjmed.2020.05.049
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