血液学疾病相关的脑梗塞多为多灶性 - 心脑血管

摘要

据估计，血液学疾病（HD）约占动脉缺血性中风患者总数的1%。然而，先前发表的研究大多为回顾性研究，或基于病例报告，或仅针对选定的年轻患者的小样本系列研究。本研究前瞻性地纳入了32个月内因疑似中风入院并在我们中风病房接受治疗的连续患者，这些患者经MRI确认为脑动脉梗塞，目的是确定血液学疾病导致的缺血性中风的临床和神经放射学特征。排除了同时存在HD和其他已确定中风原因的患者。在因疑似中风入院的患者中，590名患者的弥散加权MRI确认为急性动脉梗塞。其中13名患者（2.2%）的脑梗塞原因为HD：骨髓增殖性疾病（n=4）、多发性骨髓瘤（1）、淋巴瘤（1）、慢性淋巴细胞白血病（1）、弥散性血管内凝血（2）、血栓性血小板减少性紫癜（1）、抗磷脂抗体综合征（2）和与狼疮抗凝物相关的纯合Q506因子V突变（1）。6名患者的HD先前已被诊断。HD患者组与非HD患者组之间唯一显著的差异是不同血管区域多发性急性梗塞的发生率，在HD患者中为53.8%，而在非HD患者中为7.8%（主要是由于动脉粥样硬化、小血管疾病或心源性栓塞）（p<0.0001；Fisher精确检验）。中风病房的初始治疗包括根据病因进行的抗凝治疗、类固醇治疗、化疗、放血或血浆置换。6个月时的Rankin评分≤2的患者有8名。广泛的血液学疾病可与脑梗塞相关。在病因学检查中，对于有多发性急性梗塞的患者应特别关注HD，以便采取特定的治疗管理。

1. 引言

据估计，在所有脑梗塞患者中约有1%以及在年轻成人脑梗塞患者中约有4%，脑缺血的主要诱因是易导致血栓形成的血液学或凝血障碍[1-3]。然而，先前的研究大多是回顾性的，仅基于CT扫描，或基于病例报告，或针对选定的年轻患者的小样本系列研究。本研究的目的是在一个基于医院的前瞻性队列中确定与血液学疾病相关的动脉缺血性中风的临床和影像学特征，并评估哪些血液学或凝血异常在缺血性中风中起重要作用并改变中风管理。

2. 材料与方法

我们的队列包括1220名连续患者，这些患者在2007年6月至2010年2月期间因疑似中风或短暂性脑缺血发作而入院我们中风病房。所有患者在入院后48小时内进行了包括弥散加权序列的磁共振成像（MRI），结果显示590名患者有急性脑动脉梗塞；其他患者表现为其他各种急性脑血管疾病（主要是短暂性脑缺血发作、脑内出血或脑静脉血栓形成）或中风模拟症（主要是癫痫/发作后麻痹、低血糖、复杂性偏头痛、转换障碍以及各种髓病或脑肿瘤）。

动脉缺血事件患者接受了病因学检查，包括系统性心电图、颈动脉和经颅多普勒、至少48小时的心电图监测以及常规实验室检查，包括血细胞计数、凝血酶原时间、凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原水平、红细胞沉降率、血糖、肌酐、白蛋白和胆固醇水平。在这些初步检查后未确定病因的患者（如动脉粥样硬化、夹层或心源性栓塞），系统地进行经食管超声心动图检查和更全面的实验室筛查，包括腰椎穿刺。补充性生物检查包括寻找抗心磷脂抗体（aCL）、抗核抗体和抗β2-糖蛋白I抗体以及狼疮抗凝物（LA），以及人类免疫缺陷病毒（HIV1和2）、梅毒螺旋体血凝试验和性病研究实验室试验（TPHA/VDRL）的血清学检测。此外，还进行了凝血抑制剂缺乏（抗凝血酶、蛋白C和蛋白S）、凝血酶原突变（G20210A）、Q506因子V突变和高同型半胱氨酸血症的筛查。最后，偶尔进行常规脑血管造影。基于这些研究的结果，病因根据TOAST分类[4]进行分类。

患者特征包括年龄、性别、高血压病史、糖尿病、当前吸烟状况、基于NIHSS评分的中风严重程度、基于初始弥散加权MRI的受累血管区域以及病因分类被前瞻性地录入我们的数据库。在590名脑梗塞患者中，我们确定了由血液学疾病（HD）导致的病例。HD包括凝血和纤维蛋白溶解异常、红细胞异常、骨髓增殖性疾病、其他血液恶性肿瘤和抗磷脂综合征[3]。仅当在两次间隔十二周的实验室检查中aCL或抗β2-糖蛋白I抗体或LA呈阳性，并且IgG和/或IgM同种型的aCL或抗β2-糖蛋白I抗体滴度>99百分位数时，才考虑抗磷脂综合征（APS）[5]。

本研究基于HD作为脑梗塞的唯一确定病因，排除了同时存在HD和其他已确定中风原因（如动脉粥样硬化、心源性栓塞或夹层）的患者。使用卡方检验或Fisher精确检验对分类变量，以及Kruskal-Wallis检验对定量变量，将HD患者与所有其他患者（主要是由于动脉粥样硬化、小血管疾病或心源性栓塞）进行比较。

3. 结果

在590名连续的急性MRI确认的动脉梗塞患者中，13名（2.2%）患者的中风归因于以下血液病理之一：真性红细胞增多症（n=1）、原发性血小板增多症（n=1）、原发性骨髓纤维化（n=1）、慢性粒单核细胞白血病（n=1）、多发性骨髓瘤（n=1）、淋巴瘤（n=1）、慢性淋巴细胞白血病（n=1）、抗磷脂抗体综合征（n=2）、癌症患者中的弥散性血管内凝血（n=2）、血栓性血小板减少性紫癜（n=1）和与狼疮抗凝物相关的纯合Leiden因子V突变（n=1）。这组患者包括10名男性和3名女性，平均年龄为56岁（范围为27-83岁）。

表1总结了这13名患者的临床特征（年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟、NIHSS）以及受累血管区域与剩余中风队列（n=577）的比较。脑梗塞揭示了7名患者的血液学异常，即血栓性血小板减少性紫癜（n=1）、骨髓增殖性疾病（n=1）、纯合Leiden因子V突变（n=1）、抗磷脂抗体综合征（n=2）和弥散性血管内凝血（n=2；均与肺癌相关，其中一例先前已知并接受治疗）。在其余6名患者中，HD先前已被诊断，并且在5名患者中已接受治疗（表2）。

HD相关脑梗塞患者与577名其他患者的比较显示，在平均年龄、高血压、高胆固醇血症、糖尿病或当前吸烟和初始NIHSS评分方面无显著差异。唯一显著的差异是多发性梗塞的患病率，即在初始弥散加权成像上不同血管区域的多发性急性病灶，在HD患者中为53.8%，而在非HD患者中为7.8%（主要是由于动脉粥样硬化、小血管疾病或心源性栓塞）（p<0.0001）（表1和图1）。

急性抗血栓治疗包括9名患者的抗血小板治疗和其余4名患者的低分子量肝素抗凝治疗（一名患有抗磷脂抗体综合征，一名患有与狼疮抗凝物相关的纯合Leiden因子V突变，一名患有弥散性血管内凝血，一名患有慢性粒单核细胞白血病，后者还伴有内脏静脉血栓形成（表2）。一名患有弥散性血管内凝血和大面积脑梗塞的患者因担心出血而仅接受阿司匹林治疗，而非肝素。

此外，3名与HD相关的急性治疗包括：一名原发性血小板增多症患者的放血治疗，一名血栓性血小板减少性紫癜患者的血浆置换和类固醇治疗，以及一名继发于系统性红斑狼疮的抗磷脂抗体综合征患者的静脉类固醇治疗。在两名先前未经治疗的患者中，中风后几天开始细胞减少治疗：一名原发性血小板增多症患者和一名慢性粒单核细胞白血病患者。在一名患有弥散性血管内凝血和先前未知肺癌的患者中开始化疗。最后，在5名先前已知HD的其他患者中增加了细胞减少或化疗（表2）。

随访期间，一名患有弥散性血管内凝血和与肺癌相关的多发性梗塞的患者在第一个月内死亡。中风后第六个月，7名患者的Rankin评分为0-1，2名患者≥4。长期抗血栓治疗在3名患者中为口服抗凝剂（两名患有抗磷脂抗体综合征，一名患有与狼疮抗凝物相关的纯合Leiden因子V突变），其他患者为抗血小板治疗。长期HD治疗包括2名患者的类固醇和9名患者的细胞减少或化疗（其中一名计划进行自体造血祖细胞移植）（表2）。

4. 讨论

HD相关脑梗塞在我们的队列中占2.2%。这一比例似乎高于先前报道的（0.47%至1.32%）[6,7]。HD，特别是APS等凝血异常[8,9]，据报道在年轻中风患者中更为常见（5.8%至15%）[10-14]，但与先前研究相反，我们发现HD患者与非HD患者在年龄方面没有差异，这可能是因为我们的研究统计功效不足，或因为我们纳入了骨髓增殖综合征和其他恶性疾病的患者。

在老年患者中，这些促血栓状态可能作为协同贡献者发挥作用，但相关的动脉粥样硬化使其难以评估其作用[2]。然而，在本研究中，我们从HD相关脑梗塞组中排除了具有其他潜在原因（如心房颤动或动脉粥样硬化病变）的患者。

本研究中HD相关脑梗塞与其他脑梗塞（包括心源性栓塞）之间观察到的唯一显著差异是HD相关脑梗塞患者中同时发生多发性急性梗塞的患病率更高，这已在APS中特别报道，其中多发性脑梗塞与高aCL滴度相关[15]，以及在癌症患者中，特别是与弥散性血管内凝血相关的患者[16,17]。

我们的结果得到了先前一项研究的支持，该研究包括383名连续的急性幕上梗塞患者，并描述了双侧同时多发性梗塞更倾向于与不寻常的中风原因（如血液学疾病）以及心源性栓塞相关[18]。

迄今为止，几种HD无疑被认为是脑梗塞的原因，如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、弥散性血管内凝血、恶性肿瘤和血栓性血小板减少性紫癜[2,19]。骨髓增殖性疾病是本研究中中风的主要原因（我们13名患者中的4名；所有4名均携带获得性JAK2 V617F突变）。

在这些条件下，个体血栓风险似乎与真性红细胞增多症中的高血细胞比容、原发性血小板增多症和真性红细胞增多症中的年龄和先前血栓事件相关[20,21]。相比之下，获得性JAK2 V617F突变（在90-95%的真性红细胞增多症患者和近一半的原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化患者中发现）[22]，目前未被确定为动脉血栓形成的独立危险因素[20]。

关于治疗，推荐在真性红细胞增多症或原发性血小板增多症患者中使用低剂量阿司匹林（每日75-100毫克）[23,24]。另一方面，虽然羟基脲等骨髓抑制药物可以降低血栓发生率，但人们担心它们的使用与转化为急性白血病的风险增加相关[25]。在真性红细胞增多症中，血管并发症低风险患者通过放血治疗维持血细胞比容低于0.45，而羟基脲是高风险患者或进行性骨髓增殖患者的首选药物[25]。

阿那格雷德通常用作高风险原发性血小板增多症患者的一线治疗，但羟基脲似乎优于阿那格雷德预防动脉血栓[25]。在一项针对癌症患者的大型尸检研究中，14.6%的患者有脑血管疾病的病理证据，其中7.4%有症状[26]。

癌症与脑梗塞的关联已通过各种机制报道，如弥散性血管内凝血（DIC）或非细菌性心内膜炎[26,27]。事实上，DIC（在我们队列中占0.3%）先前已在四分之一的癌症患者和有症状性脑梗塞患者中被牵涉[26,27]。其他"副肿瘤性"凝血病也可能相关，因为高凝状态是癌症患者的常见状况[17,28]。

最近，在癌症患者的缺血性中风患者中，通过经颅多普勒观察到提示栓塞来源的栓塞信号高发，特别是在那些没有确定常规中风机制（动脉粥样硬化、心房颤动、小血管疾病、心内膜炎或APS综合征）的患者中[28]。此外，较高的D-二聚体水平与这种栓塞信号的存在相关，表明联合高凝状态[28]。

最后，在这些没有常规中风机制的癌症患者中，多发性病灶涉及多个动脉区域的弥散加权成像模式比在具有确定常规中风机制的癌症患者中更常见[28]。

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种罕见疾病，大多数患者伴有局灶性脑功能缺损，伴有意识水平改变和癫痫发作[29-31]。虽然在有效血浆置换可用之前TTP对90%的患者是致命的，但紧急诊断和治疗现在使90%的患者能够存活[29]。

在其他被视为中风危险因素的血液疾病中，副蛋白血症可通过高凝状态导致脑梗塞，尽管与中风的关系并不总是明确可证[32,33]。事实上，虽然神经功能缺损在多发性骨髓瘤和高粘滞综合征患者中经常发生，但脑梗塞仍然罕见，其机制存在争议[32,33]。

最后，虽然中风已明确与慢性粒单核细胞和急性白血病或淋巴瘤相关[2,3,33]，但慢性淋巴细胞白血病通常不与脑动脉血栓形成相关。然而，我们研究中的患者患有不寻常的侵袭性慢性淋巴细胞白血病，伴有软脑膜浸润，这是血液恶性肿瘤中神经表现的明确机制[32,34,35]。此外，多灶性脑梗塞的其他来源的病因学检查结果正常。

其他HD被视为动脉脑梗塞的中度危险因素，如狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和肝素相关血小板减少症[19]。大型队列研究已证明抗磷脂抗体是中风的独立危险因素[5,36,37]。

抗磷脂抗体综合征（APS），定义为在复发性静脉或动脉血栓栓塞或妊娠并发症患者中持续存在抗磷脂抗体，在我们的两名患者中存在。一名为原发性，另一名与系统性红斑狼疮相关。基于血小板减少症或活化部分凝血活酶时间延长的怀疑，APS需要长期口服抗凝治疗，INR为2-3[38]。

最后，其他HD是脑静脉血栓形成的主要原因，但对于动脉缺血性中风的风险因素仍有争议：抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺乏、APC抵抗和纤维蛋白溶解障碍[19]。虽然几份报告已将它们牵涉到动脉缺血性中风的病因中[9]，但现在认为它们的作用（如果有的话）可以忽略不计或无关紧要[39,40]。

关于携带纯合Leiden FV突变的患者，如我们病例中的患者，需要额外的关联触发机制来解释脑梗塞[41]。这种血栓形成倾向检查可能仍值得在隐源性中风的年轻患者亚组中进行，其中患病率略有增加。

这一发现的意义在很大程度上仍不清楚，通常不会导致任何特殊治疗干预[39,40]，关于二级预防主要基于抗血小板药物。相比之下，先天性血栓形成倾向的检测需要实施简单措施以预防静脉血栓栓塞事件。