心房颤动患者社会健康决定因素与不良心血管结局关联中的性别差异

摘要

背景尽管使用抗凝治疗，心房颤动(AF)患者仍面临持续升高的心血管风险，关于性别相关结局差异的证据存在矛盾。社会健康决定因素(SDOH)——涵盖经济、心理社会和环境因素——与心血管结局有强有力的关联，并表现出显著的性别特异性模式，但在AF人群中研究不足。本研究旨在阐明AF患者中SDOH与不良心血管结局关联的性别差异。

方法数据来自英国生物银行(UK Biobank)。纳入2006年至2010年间登记的AF患者。SDOH包括经济、心理社会和社区环境因素。主要结局是主要不良心血管事件(即中风/短暂性脑缺血发作、动脉血栓栓塞事件、心肌梗死和心血管死亡)和全因死亡率的复合指标。采用性别分层的Cox比例风险模型。

结果在3842名参与者(平均年龄62.5±6.1岁；35.1%为女性)中，男性在中位11.6年随访期间的不良结局事件率高于女性(29.1% vs 21.3%)。多变量分析显示SDOH与不良结局独立相关，且具有不同的性别特异性模式。在男性参与者中，低收入(风险比1.30, 95%置信区间1.08至1.55)、失业(风险比1.28, 95%置信区间1.06至1.55)、独居(风险比1.29, 95%置信区间1.07至1.55)和住房不安全(风险比1.26, 95%置信区间1.01至1.57)与不良结局相关，而在女性中，情绪困扰是唯一的预测因子(风险比1.33, 95%置信区间1.04至1.69)。

结论 SDOH在AF人群中表现出与不良心血管结局的性别特异性关联。将SDOH整合到风险预测算法中可能增强心血管风险分层，并为AF管理中的针对性干预策略提供信息。

已知的相关内容

社会健康决定因素(SDOH)通常可预测心血管结局，但其在心房颤动(AF)患者不良结局中的作用及性别差异研究不足。

本研究新增内容

SDOH表现出与AF结局的性别特异性关联——男性易受社会经济因素影响，而女性易受情绪困扰影响。

本研究可能对研究、实践或政策的影响

这些发现支持将SDOH整合到AF风险评估中，并开发针对性别的干预措施。

引言

尽管管理和治疗有所改进，AF患者的年龄校正死亡率仍在上升。在使用直接口服抗凝剂的当代试验中，中风相关和出血相关死亡各仅占所有死亡的6%，而其他心血管相关死亡占所有死亡的46%。因此，预测主要不良心血管事件(MACE)，包括中风、血栓栓塞事件、心肌梗死、心血管死亡和全因死亡率，至关重要。

AF的女性和男性在许多方面存在差异。例如，女性AF的发病率低于男性，但由于患有AF的女性寿命更长，两性的AF终身风险相似。女性也较少被处方抗凝治疗、较少接受心脏复律或导管消融。然而，女性比男性经历更严重的症状。AF中性别与结局的关联存在争议。2024年欧洲心脏病学会(ESC)指南代表了基于性别的心血管风险评估的转变，从CHA₂DS₂-VASc评分系统(广泛使用的中风风险评估工具)中移除女性性别，并引入全面的CARE(共病、抗凝、风险因素、教育)方法用于AF管理。这一有争议的决定反映了新兴证据，表明性别作为风险修饰因子而非独立风险因子发挥作用，尽管这一解释仍在专家间进行临床辩论，并需要在不同患者群体中进一步验证。

这些性别差异可能与未测量的因素有关，如社会健康决定因素(SDOH)。很少有研究考察SDOH对AF结局的影响，但社会经济地位(SES)、教育、社会支持和生活在性别不平等更大的国家被发现是AF结局的独立预测因子。事实上，尽管有建议，SDOH在心血管研究中很少被考虑或收集，从而限制了对它们是否在不同性别间差异性地修饰风险的调查。本研究旨在调查AF个体中SDOH与不良结局关联的性别差异。

方法

数据和人群

数据来自英国生物银行(UK Biobank)，这是一项大规模前瞻性队列研究，涵盖2006年至2010年间英国22个中心的50多万名37-73岁参与者。参与者在英国专门中心接受了全面的基线评估。随访数据使用电子健康记录、初级保健数据、医院住院登记、死亡证明记录和自我报告的医疗状况收集。所有疾病诊断均使用国际疾病分类第10版(ICD-10)代码系统记录。对于当前队列，使用ICD-10代码I48确定在登记前2年至登记后2年内被诊断为AF的参与者。选择此时间框架是为了最大化AF诊断与基线SDOH测量之间的时间一致性。

患者和公众未参与本研究的设计、实施或报告。本研究使用了来自UK Biobank队列的预先存在的去标识化数据，参与者已为未来研究使用提供知情同意。鉴于二次数据分析设计，直接患者参与研究开发不可行。

结局

主要结局是MACE和全因死亡率的复合指标。MACE包括中风/短暂性脑缺血发作、动脉血栓栓塞事件、心肌梗死和心血管死亡。到复合结局的时间定义为从AF诊断到结局发生之间的天数。在AF诊断前经历主要结局的参与者被排除。研究随访持续至2022年2月。

社会健康决定因素

我们使用了GOING-FWD(性别结果国际小组：促进福祉发展)联盟提出的系统多步骤方法，该联盟专注于性别、社会文化性别和慢性非传染性疾病。该框架有助于在大型数据集中识别与性别和性别相关的社会决定因素和健康结局，同时提供标准化分析方法。使用此框架，结合其他社会决定因素框架并考虑数据可用性，我们确定了三个领域的16个基线变量：经济因素、心理社会因素和社区环境特征。每个变量在登记时收集，并分配二分评分，1表示不利的社会条件，0表示有利条件。

协变量

协变量选择由已建立的心血管风险预测框架和临床证据指导。CHA₂DS₂评分的组成部分，可预测AF患者的MACE和全因死亡率，被包括为协变量：心力衰竭病史、高血压、年龄、糖尿病和中风。MACE和全因死亡率的其他预测因子也被纳入模型：慢性肾病(3期或更高)、慢性阻塞性肺病、抗凝剂使用、体重指数(BMI)、吸烟史和饮酒。年龄和BMI被视为连续变量，而其余协变量被二分。

统计分析

使用描述性统计分析患者特征；连续变量使用均值和标准差，分类变量使用频率。所有参与者的基线特征按性别分层，并使用Student's t检验进行连续变量比较，使用χ²检验进行分类变量比较。MACE和全因死亡率的复合结局使用多变量Cox比例风险模型分析。性别分层模型包括SDOH，调整年龄、临床风险因素、抗凝剂使用和生活方式行为因素。结果以调整后的风险比及其95%置信区间表示。

为了量化SDOH与复合结局之间关联的累积影响，我们开发了一个性别特异性β系数加权复合风险评分。它基于我们先验假设，即SDOH因素在不同性别间对心血管结局的关联将表现出差异，需要不同的加权方案。每个SDOH变量被二分，其中较高值表示更大的社会劣势。我们从多变量Cox回归模型中获得每个SDOH的β系数(比较劣势vs优势水平)，调整年龄、种族、临床因素和生活方式行为。加权评分通过将每个二分SDOH乘以其相应的β系数，求和，除以β系数总和并乘以100计算。较高评分表示更大的社会劣势。参与者被分为三分位数，代表"优势"、"中性"和"劣势"组。敏感性分析采用未加权评分方法评估方法学稳健性。

所有假设检验均为双侧，p值小于0.05被认为具有统计学意义。所有分析使用R(V.4.2.0)进行。缺失值使用链式方程进行插补，该方法依赖于数据集中其他变量的分布来插补数据。

结果

共3842名患者被纳入我们的分析(35.1%为女性；平均年龄62.5±6.1岁)。在中位随访时间10.1±3.8年期间，与女性相比，男性经历MACE和全因死亡率的发生率显著更高(29.1% vs 21.3%)。基线特征显示，与男性相比，女性报告的吸烟率(45.8% vs 59.2%)和饮酒率(35.1% vs 54.6%)较低。同样，多病共存(≥2种合并症)的基线患病率在女性中显著较低(7.8% vs 10.4%，p=0.013)。女性也较少可能使用抗凝剂(11.8% vs 17.8%)或抗血小板药物(32.8% vs 40.7%)。风险分层显示主要为低风险AF队列：20.8%的CHA₂DS₂-VASc评分≥2。这种分布解释了低抗凝治疗使用率，并表明我们的发现反映了早期或低风险AF人群的模式，而非当代临床实践中遇到的典型高风险AF队列。

SDOH分布的性别差异分析显示，女性经济劣势的患病率显著更高，包括较低的家庭收入水平、较高的失业率和独居可能性增加。相反，男性表现出更高的社会隔离率，并报告在寻求社会支持方面存在更大的缺陷。情绪困扰和社会活动不足在女性中更频繁出现。当这些因素被组合成加权风险评分时，与男性相比，女性更可能被分类为"劣势"组，而不太可能被分类为"优势"组。

整个队列的多变量分析表明，男性性别与MACE和全因死亡率风险高48%相关(风险比1.48，95%置信区间1.29至1.70)。在SDOH因素中，低收入、失业、独居、缺乏住房所有权、情绪困扰和绿色空间获取受限与调整临床变量后的MACE风险升高相关。

性别分层Cox比例风险模型揭示了SDOH与不良结局之间的不同关联模式。在女性中，只有情绪困扰与结局相关(风险比1.33，95%置信区间1.04至1.69)。相比之下，男性表现出更广泛的社会脆弱性，多个SDOH因素与结局相关：低收入(风险比1.30，95%置信区间1.08至1.55)、失业(风险比1.28，95%置信区间1.06至1.55)、独居(风险比1.29，95%置信区间1.07至1.55)和不拥有房屋(风险比1.26，95%置信区间1.01至1.57)。值得注意的是，虽然情绪困扰是女性的强预测因子，但在男性中则不是(p=0.303)。环境因素如绿色空间获取在任一组中均与MACE无显著关联。未观察到性别和SDOH因素之间的统计学显著交互作用。

单个结局成分的分析显示，虽然男性心肌梗死和死亡率较高，但在中风风险方面没有显著的性别差异。当SDOH因素被整合到加权风险评分中时，"劣势"组的患者与"优势"组相比，不良结局风险高90%(风险比1.90，95%置信区间1.61至2.24)，而"中性"组风险增加31%(风险比1.31，95%置信区间1.09至1.55)；未观察到性别和加权风险评分之间的显著交互作用。

讨论

这项对3842名UK Biobank AF参与者的分析表明，社会脆弱性以性别特异性方式与MACE和全因死亡率风险相关。虽然女性更可能经历经济劣势和情绪困扰，但男性表现出更高的社会隔离率。值得注意的是，与女性相比，患有AF的男性患者经历更多不良事件，即使在对已建立的心血管风险因素进行全面调整后，SDOH负担仍介导了MACE的更高风险，这表明社会决定因素通过与传统临床预测因子不同的途径发挥作用。

非心血管死亡在两性中都构成了不良结局的最大组成部分(女性：11.6%，男性：15.9%)，超过了心血管死亡率。这与当代证据一致，即在抗凝治疗的AF人群中，非心血管原因现在占主导地位。非心血管死亡的实质性负担表明SDOH通过更广泛的途径(如健康行为和医疗保健获取)影响结局，而不仅仅是传统的心血管机制，这强化了全面社会风险评估的必要性。

总体而言，即使在调整性别和"传统"心血管风险因素后，SDOH仍与不良事件风险升高相关。尽管关于这些关联的文献很少，但这些发现与系统综述和一项对4500多名AF患者的美国研究一致，该研究表明低社会经济地位与全因死亡率相对风险高30%相关。一项涉及15万多AF患者的丹麦研究也显示，较低的社会经济地位与相对死亡风险高64%相关。然而，这些先前的分析并未按性别分层，尽管有多个报告表明SDOH在女性和男性之间分布不均且对他们的影响不同。因此，我们的研究为AF中性别和SDOH对结局影响这一理解不足的领域提供了新的视角。

性别特异性分析产生了意外结果。尽管女性比男性有更多不利的SDOH特征，但女性MACE和全因死亡率风险较低。此外，较少的SDOH与女性的不良结局显著相关。情绪困扰是女性中唯一与结局相关的因素，而低收入、失业、独居和住房不安全都与男性的结局相关。这一发现可能由几种机制解释。首先，已知没有AF的女性MACE终身风险较低，且预期寿命比男性长。历史上，患有AF的女性MACE和全因死亡率高于男性的事实可能是由于医疗保健获取较差，但过去十年已迅速改善。这些改善可能因性别间不同的医疗保健参与模式而进一步增强，女性通常表现出更积极的健康寻求行为和与医疗保健提供者更好的沟通。其次，女性可能对社会劣势有更强的韧性，具有适应性应对策略，可缓冲不利SDOH对健康结局的影响。对于男性，SDOH与不良结局之间的较强关联也可能源于不同的脆弱性。例如，尽管总体收入较高、就业率较高且独居可能性较低，但低收入、失业和独居仅与男性的结局相关。一个解释可能是，男性比女性拥有发展较差的社会支持网络，当面临逆境时，可能可获得的帮助较少，同时由于传统男性规范，寻求帮助的行为也较少。此外，男性，尤其是老年男性，反复显示比女性有更差的情绪应对机制。

我们的发现必须在此队列独特的低风险心血管特征背景下解释。多项临床指标显示与典型AF患者队列相比基线风险显著较低：平均年龄62.5岁(而英国当代AF登记册中>70岁)，以及极低的抗凝治疗率(女性11.8%，男性17.8%)，反映了主要为低CHA₂DS₂-VASc评分。UK Biobank的健康志愿者选择偏倚进一步强化了这些特征，招募了与一般人群相比社会经济地位更高、基线健康状况更好的参与者。这种人口统计学特征可能减弱了SDOH效应估计，可能解释了我们分析中观察到的女性性别的保护作用。在社会经济地位较高的人群中，基于性别的健康差异可能减小，而在社会经济地位较低的人群中，SDOH效应被放大，性别相关的结局差异更明显。

我们的加权风险评分纳入了多个SDOH变量，以全面探索它们对AF患者心血管结局的累积影响。虽然男性性别与心血管风险增加独立相关，但我们没有观察到显著的性别交互作用。这表明SDOH对结局的影响程度在总体水平上在性别间似乎相似；然而，这并不排除结构性差异的可能性。这种风险评分方法与新兴研究一致，这些研究将社会决定因素数据纳入以增强风险预测能力。一项研究基于原始弗雷明汉风险评分创建了SDOH评分，并包括自我报告的SDOH数据。两项研究还评估了区域剥夺指数预测心血管疾病风险的能力。在这些研究中，很少有研究解决SDOH差异如何影响结局的潜在性别差异。未来工作应专注于开发更简洁的性别特异性风险预测工具，纳入本探索性分析中确定的最具影响力的SDOH因素。

最近，证据表明AF结局的性别特异性发生了转变。Champsi等人揭示了在充分抗凝治疗的人群中，两性间的心血管结局趋同，这与历史上显示女性中风和死亡率较高的数据形成对比。这一演变支持2024年ESC指南从CHA₂DS₂-VASc评分中移除女性性别，承认性别是风险修饰因子而非独立因子。Tan等人和Liu等人的分析进一步证明了传统风险评分在当代人群和不断演变的AF流行病学中的局限性，如机器学习方法所示，强调了纳入包括社会决定因素在内的多维因素的价值。这些进展与我们的性别特异性SDOH发现一致并为其提供背景。历史上观察到的女性在AF结局中的劣势可能反映了由社会决定因素造成的未测量混杂——特别是我们观察到的经济劣势和情绪困扰模式。这种考虑可以整合到现有框架中，例如2024年ESC的"全面护理"(CARE)方法，用于综合AF管理。虽然两性都将从SDOH评估中受益，但解决社会因素的干预措施可能需要不同的重点——特别关注女性的情绪支持和男性的个人经济因素。未来研究应侧重于理解这些差异脆弱性模式，并开发针对社会决定因素与心血管结局之间性别特异性途径的干预措施。