摘要
本病例报告描述了一位50多岁女性因坏血病（一种罕见的维生素C（抗坏血酸）缺乏症，发生在长期进食障碍背景下）导致可逆性肺动脉高压（PH）的案例。患者表现为恶病质、严重呼吸困难、疲劳和水肿。初步检查显示前毛细血管性PH伴显著降低的心输出量（CO），而调查排除了常见PH原因。营养评估显示严重的维生素C缺乏和轻度维生素B1缺乏。口服维生素补充、利尿剂治疗和心理支持导致病情迅速改善。一周内，肺动脉压力和CO恢复正常，患者临床症状改善。本案例强调了在不明原因PH患者中考虑营养缺乏（如维生素C缺乏）的重要性，特别是在营养不良或进食障碍患者中。它强调了需要全面的诊断方法并遵循国际PH管理指南，以识别和治疗PH的可逆原因。
肺动脉高压
进食障碍
病例呈现
一位50多岁的女性因劳力性呼吸困难（根据纽约心脏协会[NYHA]分级为III级）持续2周，前往全科医生处就诊。她报告体重增加10公斤以及下肢水肿、疲劳和食欲减退。她否认有任何相关症状，特别是胸痛。
患者表现为晚期恶病质，体重40公斤，身高1.65米，身体质量指数（BMI）为14.7 kg/m²。她的生命体征如下：心率97次/分钟，血压115/69 mmHg，呼吸频率24次/分钟，室内空气下氧饱和度94%，体温35.6°C。体格检查显示显著的双侧水肿延伸至大腿，肝颈静脉回流征阳性。
检查
初步评估
心电图显示窦性心律、肺性P波、肢体导联低电压和下壁导联T波非特异性异常（图1）。
实验室检查显示正细胞低色素非再生性贫血。白细胞计数和血小板计数在正常范围内。血涂片无异常，无发育异常或骨髓-血屏障破坏的迹象。无急性肾功能障碍，肝功能检查正常，电解质除低钾血症（2.9 mmol/L）外均在正常范围内。D-二聚体水平为2122 ng/mL（正常范围45-500 ng/mL），pro-BNP水平为31,349 ng/L（正常范围<300 ng/L）。促甲状腺激素在正常范围内，尿液分析排除了肾病综合征。
胸部血管CT排除了肺栓塞，无任何胸内异常。肺动脉（PA）直径为29.6 mm，主动脉（Ao）直径为28 mm（PA/Ao=1.06），右心腔扩张。
经胸超声心动图（图2）显示左心室腔小，被扩张的右心室压缩。左心室功能保留。舒张期和收缩期室间隔呈直线状提示右心室压力和容量负荷过重。与左心室相比，右心室扩张，右心室射血分数中度受损。本检查显示PH高度可能（三尖瓣反流峰值速度：4.8 m/s）。
经食管超声心动图显示在右心房压力升高的情况下，通过卵圆孔未闭（PFO）存在右向左分流（彩色多普勒）。静息状态下微泡试验显示气泡经PFO中度通过。此外，检查未发现房间隔缺损。未识别出心腔内肿块或血栓。三尖瓣反流表现为中度，继发于瓣环扩张（Carpentier I型）。右心室收缩功能降低。观察到肺动脉严重扩张。
冠状动脉造影显示无显著冠状动脉病变。
肺动脉高压评估
右心导管检查显示前毛细血管性PH，平均肺动脉压为32 mmHg，肺毛细血管楔压为4 mmHg，心输出量降低（2.3 L/min），计算肺血管阻力（PVR）>10 Wood单位（WU）。在右心导管检查期间，混合静脉血氧饱和度（SvO₂）测量为56%，反映了这位严重营养不良患者心输出量低的状态和全身氧输送受损。
患者否认使用任何非处方药物、物质滥用或厌食症治疗药物。血液检查排除了HIV感染和病毒性肝炎。免疫学检查在正常范围内，抗核抗体正常，硬皮病血清学阴性和抗中性粒细胞胞浆抗体阴性。
心脏MRI证实左心室射血分数保留为55%，右心室射血分数降低为38%，与右侧压力负荷过重和功能障碍一致。该检查未显示任何结构性异常，也无浸润性或炎症性心肌疾病以及既往心肌梗死的证据。
肺功能测试显示肺容积正常（总肺容量预测值99%，z值-0.07），无阻塞性或限制性模式（一秒用力呼气容积[FEV1]/用力肺活量[FVC]比值112%，预测值z值1.57），校正后一氧化碳弥散量（DLCO）中度降低，为预测值的59%（z值-3.14）。这种孤立的弥散功能障碍与肺血管受累一致。入院时胸部CT扫描显示肺实质无异常，除了小叶间隔轻度增宽，可能由于液体负荷过重。
双能量胸部CT扫描与碘图和肺灌注显像（图3）显示肺实质无系统性低灌注迹象，有效地排除了慢性血栓栓塞性疾病。
为排除门静脉高压，患者接受了腹部超声检查，排除了这一诊断，但偶然发现下腔静脉中有一个漂浮血栓。为调查血栓形成和恶病质的病因，进行了正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT），未发现代谢可疑病变。血栓形成倾向检查确定了因子V基因的杂合Leiden突变和降低的蛋白C水平，而因子VII和X未降低，从而排除了维生素K缺乏。血栓形成被认为是多因素的，与确定的杂合因子V Leiden突变和降低的蛋白C水平有关，以及患者的严重营养不良和恶病质，这可能促进了静脉淤滞和低心输出量。
治疗与演变
静脉利尿剂治疗后体重减轻10公斤，患者现体重30公斤，身高1.65米（BMI：11.0 kg/m²）。精神科病史显示长期存在的进食障碍，患者难以承认这一点。结合BMI为12 kg/m²，促使进行了维生素评估。结果显示维生素C显著缺乏，为2.1 umol/L（正常范围17.0-85.0 umol/L），维生素B1轻度缺乏，为41 nmol/L（正常范围65-200 ng/L）。开始口服补充，患者最初拒绝静脉补充。一周后对维生素C和B1水平的随访检查显示血浆浓度恢复正常（分别为110.8 umol/L和157 nmol/L）。未引入其他特定疗法。
一周后进行的右心导管检查（维生素复查前一天）显示无PH迹象，平均肺动脉压为12 mmHg，Fick法测量的心输出量仍略低为2.3 L/min，SvO₂改善至60%。
结局与随访
精神科干预后，患者同意咨询营养师，营养师完成了全面的营养评估。他发现了锌和硒的额外缺乏，患者同意进行静脉补充。这种最后的治疗是在PH恢复正常后进行的。通过这种管理，患者病情稳定，BMI达到12 kg/m²，这符合避免未经她同意住院的最低要求。出院时，患者无心力衰竭迹象，室内空气下氧饱和度为99%。心脏超声心动图显示无PH证据。特别是，右心室大小正常，右心室功能保留，估计右心室压力正常，所有这些都表明超声心动图上PH可能性低。出院3个月后，对照超声心动图在正常范围内。
讨论
PH是一种严重且可能危及生命的疾病。虽然PH的原因多种多样，但近期病例报告和系列研究表明，某些可逆性代谢状况，特别是维生素缺乏，可能促使其发生。值得注意的是，由维生素C（抗坏血酸）缺乏引起的坏血病，已被建议作为PH的潜在原因。然而，维生素缺乏与PH之间的流行病学联系仍不甚了解，特别是考虑到坏血病在西方世界的相对低发病率。
正如Hemilä等人所回顾的，几种合理的生物学机制可以解释维生素C缺乏与PAH之间的联系。维生素C通过多种相互关联的途径在维持内皮功能中起关键作用。其强大的抗氧化特性通过减少氧化应激来保持一氧化氮（NO）的生物利用度，从而支持正常血管舒张。它还直接参与NO合成并调节包括前列环素和血栓素在内的血管调节介质。此外，维生素C增强缺氧诱导因子1-α的羟基化和降解，从而防止这种已知促进血管重塑、平滑肌增殖和肺血管收缩的转录因子的积累。另外，维生素C对IV型胶原蛋白的合成至关重要，IV型胶原蛋白是基底膜的关键结构成分，支持内皮细胞粘附和血管完整性。因此，其缺乏可能导致血管结构脆弱和重塑。在更广泛的层面上，维生素C通过表观遗传修饰影响一千多个基因的表达，并支持肉碱生物合成，这对细胞能量代谢至关重要。临床研究表明，它还能提高骨骼肌抗疲劳能力，这在慢性阻塞性肺疾病患者中已得到证实。总的来说，这些机制为严重维生素C缺乏如何导致或加剧前毛细血管性PH提供了全面的生理学原理。
本案例增加了将维生素C缺乏与可逆性PH联系起来的少量但不断增长的报告。最近的一项系统性综述检查了所有已发表的由维生素C缺乏引起的PH病例。总共31例PH，通过右心导管检查确认或基于经胸超声心动图怀疑，与孤立性维生素C缺乏或其他维生素联合缺乏相关。我们更新了此系统性综述，通过相同标准在PubMed上搜索2024年发表的病例，确定了另外两例通过右心导管检查确认的病例。除此之外，还报告了四例新的基于经胸超声心动图怀疑PH并确诊维生素C缺乏的儿科病例。除了一位在接受维生素C补充前死亡的患者外，所有患者都接受了维生素C治疗，并在几周到几个月内逐渐改善。大多数病例显示其血液动力学完全恢复正常。
本案例中，口服维生素C补充一周内肺动脉压力迅速恢复正常，突显了这种状况的潜在可逆性，并强调了对原因不明PH且有维生素缺乏风险因素的患者进行常规营养筛查的重要性。有趣的是，维生素C缺乏目前未被提及为需要寻找的状况，也未被列入当前临床指南中PH的潜在原因，这说明了有关此状况的有限数据。在本案例中，患者的PH在维生素C补充后得到解决，这与之前描述的在纠正维生素C缺乏后PH改善的情况一致。本案例的一个显著特点是仅一周的维生素C和B1补充（口服，因为患者拒绝静脉补充）后PH迅速完全解决。这一发现尤其值得注意，因为它与其他报告形成对比，其他报告中PAH的改善通常更为渐进。
在先前报告的病例中，很难区分维生素C和B1缺乏在PH发展中的相对贡献。在本案例中，维生素C缺乏非常严重，而B1缺乏较轻。通常，单独的B1缺乏不被认为足以引起脚气病综合征。此外，脚气病综合征通常与高CO背景下的PH相关，而在我们的案例中，CO明显较低。
本案例强调了在调查所有其他经典PAH病因后，考虑全面的营养史并对原因不明PH的患者进行维生素C筛查的重要性。
必须强调的是，随着越来越多的人，特别是年轻人，采用限制性饮食——通常是由于进食障碍或自闭症谱系障碍（ASD）等状况——营养缺乏的风险增加，包括维生素C缺乏。例如，ASD患者可能表现出限制性饮食行为，限制必需营养素的摄入，使他们特别容易受到维生素缺乏的影响。这些选择性饮食模式常常被忽视，像维生素C缺乏这样的状况可能未被发现，尽管它们可能导致PH等重大健康问题。
维生素C缺乏，特别是在进食障碍或慢性营养不良等弱势人群，通常表现为非特异性症状，如疲劳、肌肉疼痛或消化系统紊乱。这些症状可能被误认为是其他疾病，使维生素缺乏的诊断更具挑战性。
维生素C缺乏作为PH原因的罕见性可能反映了该状况的诊断不足，而非其真实罕见性。因此，必须考虑维生素C缺乏作为PH的潜在原因，特别是在进食障碍或慢性营养不良等弱势人群。对这些群体进行营养缺乏的常规筛查可能是预防或逆转PH等可能被忽视的状况的关键步骤。
学习要点
- 肺动脉高压有可逆性原因，特别是在营养缺乏的患者中。硫胺素（维生素B1）是一个众所周知的促成因素。关于抗坏血酸（维生素C）缺乏的研究较少。
- 考虑维生素C缺乏作为PH的潜在原因，特别是在弱势人群，如进食障碍或慢性营养不良患者中。
- 在调查所有其他经典PAH病因后，考虑全面的营养史并对原因不明PH的患者进行维生素C筛查很重要。
伦理声明
患者同意发表
已直接从患者处获得同意。
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