摘要与图示
心律失常基质、调节因素和触发因素（即所谓的Coumel三角概念）在心房颤动（AF）病理生理学中起着主要作用。自Coumel及其同事提出自主神经系统（ANS）对心房细胞电生理特性影响的相关概念以来，已过去多年。自主神经系统不仅与心脏节律调节相关，还在心房颤动的触发和维持中发挥重要作用。本综述旨在详细描述自主神经系统在心房颤动病理生理学中涉及的自主机制，从"自主Coumel三角"假设出发，该假设源于ANS在AF病理生理学所有阶段所扮演的根本性角色。本文提供了关于ANS在Coumel三角中作用的生物分子机制的最新信息，包括心脏自主神经递质传递的分子通路（包括肾上腺素能和胆碱能），以及ANS与心肌细胞动作电位的相互作用。本文重点阐述了ANS和AF临床谱的异质性，其中ANS在可能促进AF启动和维持的情况下发挥重要作用。我们还报告了药物、生物和基因治疗以及介入治疗的相关进展。基于所回顾的证据，我们建议应当使用"自主Coumel三角"而非简单的"Coumel三角"。
自主神经系统与心房颤动：生物分子机制及ANS对触发因素和心房折返机制的影响。（详见正文解释）
自主Coumel三角：（详见正文解释）
1. 引言
心律失常基质、调节因素和触发因素（即所谓的Coumel三角概念）在心房颤动（AF）病理生理学中起着主要作用。自Coumel等人提出自主神经系统（ANS）对心房细胞电生理特性影响的相关概念以来，已过去多年。自主神经系统不仅与心脏节律调节相关，还在心房颤动的触发和维持中发挥重要作用。心脏由自主系统丰富地神经支配，这些系统可位于心脏内部（内在ANS）或位于脑干和心脏节前纤维（外在ANS）。内在和外在自主神经系统在心脏功能和心律失常发生中均至关重要。从病理生理学和治疗角度来看，心外膜自主神经节丛（GP）在AF启动和维持中的作用应予以强调。
2. Coumel三角中自主神经系统作用的生物分子解释
肺静脉（PVs）的每个心肌袖都由左心房四个GP丰富地神经支配。这四个GP位于文献中广泛描述的碎裂心房电位区域。Po等人证明，向GP注射乙酰胆碱可诱导来自相邻肺静脉的局灶性放电。此外，在肺静脉制备的动物模型中，周围有左心房心肌组织，局部自主神经刺激可诱导早后除极（EADs）和来自肺静脉的触发放电爆发。这种触发激活模式与在阵发性AF患者中从肺静脉记录的模式相似。必须指出的是，在自主神经结构中，交感神经和副交感神经纤维经常共定位，使得完全选择性射频导管消融极其困难。交感神经和副交感神经纤维之间的空间和功能相互作用在启动和维持AF负担中起着重要作用；例如，交感神经刺激会促进胆碱能介导的AF启动。
2.1 心脏自主神经递质传递：肾上腺素能和胆碱能分子通路
自主神经系统对心肌细胞的影响主要与离子通道功能变化相关，导致动作电位长度、传导力和传导速度的改变（图1）。神经递质的产生、释放和再摄取的极其复杂的机制受到高度调控。
去甲肾上腺素是交感自主神经系统的主要神经递质：它在神经细胞体中合成并储存在靠近肾上腺素受体的神经曲张体附近的囊泡中，通过Ca2+依赖性过程释放。去甲肾上腺素结合心肌细胞中的各种肾上腺素受体，其精确而极其复杂的机制已被广泛描述。
β-肾上腺素受体是7个跨膜结构域G蛋白偶联受体家族的成员。它包括三个亚型，β1-3，其中β1受体在心房心律失常的发病机制中最为重要。去甲肾上腺素与β受体的结合导致游离Gαs亚基激活腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。cAMP是主要的β-肾上腺素第二信使；它激活蛋白激酶A（PKA），磷酸化膜蛋白，包括Ca2+处理蛋白、离子通道和磷兰蛋白（PLB）。此外，肾上腺素刺激增加Ca2+与钙调蛋白（CaM）的结合，激活Ca2+/CaM依赖性激酶II型（CaMKII），抑制内向整流K+电流（IK1），并增强慢延迟整流K+2电流（IKs）。这些作用导致收缩期Ca2+瞬变和收缩强度增加。
副交感神经对心肌细胞的影响取决于乙酰胆碱与胆碱能受体M2型2毒蕈碱亚型的结合。M2-乙酰胆碱受体是G偶联的，它们由与Gβγ亚基连接的抑制性G蛋白Gαi形成。乙酰胆碱与M2受体的相互作用导致Gβγ亚基从Gαi解离，Gβγ激活配体门控K+通道IKACh。IKACh的激活导致外向K+电流，从而导致动作电位持续时间（APD）减少。此外，心率和心房电生理调节取决于与毒蕈碱和腺苷受体相关的G蛋白偶联内向整流K+通道（GIRK）。GIRK位于窦房结（SAN）、心房、房室结（AVN）和浦肯野纤维中，导致膜超极化，随后SAN的放电速率减慢。乙酰胆碱与其毒蕈碱受体的结合影响起搏电流（If），促进更负的动作电位并降低窦房细胞的放电率。至于细胞间机制，乙酰胆碱可以抑制缝隙连接通信，通过心房降低收缩速度。
2.2 自主神经系统与心肌细胞动作电位的相互作用
自主神经系统通过局灶性或折返机制促进AF（图1）。肾上腺素激活可能通过三种主要细胞机制促进局灶性活动：增强自动性、早后除极（EAD）或延迟后除极相关的触发活动（DAD）。肾上腺素激活通过防止自发的4相除极来增加自动性，这种除极由If促进并被IK1电流抑制。此外，β-肾上腺素激活可能通过两种主要细胞机制提高局灶性活动：早后除极或延迟后除极相关的触发活动。去甲肾上腺素可在动作电位持续时间（APD）延长或缩短的情况下导致EAD。β-肾上腺素激活通过PKA/CaMKII磷酸化增强平台期ICa，导致2相EAD可能性增加，特别是在长QT综合征患者中，因为这些患者的IKs肾上腺素增强有缺陷。3相EAD与Ca2+瞬变增加和APD缩短相关：它是由交感神经系统和Ca2+增加的同时激活以及副交感神经系统对IKAch的激活引起的。APD缩短和Ca2+瞬变增加的同时存在导致晚期3相EAD并触发心律失常。事实上，APD延长允许L型Ca2+通道从失活中恢复，导致内向电流，引起EAD。
单独的β-肾上腺素刺激也可在APD延长的情况下通过增加去极化电流（L型Ca2+电流[ICa,L]）导致2相EAD。DAD是由Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）磷酸化增加引起的2型兰尼碱受体（RyR2）通道功能障碍所致；它促进肌浆网Ca2+释放和Na+/Ca2+交换器（NCX）激活。所有这些过程产生去极化瞬时内向电流（Iti），导致延迟后除极。
维持折返机制的分子基础尚不明确；然而，在所有概念模型中，功能性折返由心房不应期促进。迷走神经刺激通过增加IKACh缩短心房不应期。此外，迷走神经刺激引起的心房不应期缩短具有显著的区域变异性，这使迷走神经促进AF的效果持续存在。增加不应期空间异质性的作用在动物研究中得到证实，在这些研究中，氟卡尼终止了与迷走神经相关的AF促心律失常效应。一个非常有趣的观察是，在离子通道模型中，由交感神经刺激引起的折返螺旋波趋于组织化并立即终止，而由迷走神经刺激引起的折返螺旋波在不应期空间分散存在的情况下趋于维持。因此，这就是为什么交感神经AF通常自发终止，而迷走神经AF往往持续存在的解释。
最后，图2说明了关于ANS在Coumel三角中系统作用的一个建议观点。"自主Coumel三角"的假设源于ANS在AF病理生理机制所有阶段中的根本性作用。众所周知，交感神经张力增加通过三种已知机制促进触发活动（例如，来自肺静脉的异位活动，但也来自右心房）：增强自动性、EAD和DAD。与交感神经激活一起，迷走神经活动可通过创建晚期3相EAD促进触发活动。这种机制在健康和年轻心脏中的阵发性AF中非常常见。然而，ANS的作用在持续性AF和/或持续性AF形式中也至关重要，其中基质占主导地位。在这些患者中，副交感神经活动在促进空间异质性动作电位和不应期缩短从而促进折返活动的发生和维持方面具有至关重要的作用。同时，交感神经过度活跃能够通过促进Ca2+/钙调蛋白结合增加和氧化应激来促进心律失常基质。
3. 自主神经系统与心房颤动：异质性临床谱
ANS在可能促进AF启动和维持的情况下发挥重要作用。一些患者表现出与迷走神经过度活跃相关的心律失常形式，例如在大量进食后由于胃扩张和/或胃食管反流以及神经介导的晕厥后。这也可能发生在心动过缓患者中，表现为夜间发作的AF或与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）相关的心房颤动形式，通常没有结构性心脏变化。另一方面，一些患者表现出由肾上腺素能神经系统触发和维持的AF形式，例如运动员在剧烈体力活动期间或受强烈情绪压力影响的患者中的AF。
在迷走神经型AF患者中，通常左心房（LA）体积较小且电特性更好。相比之下，在交感神经型AF患者中，LA基质更差，同时存在非肺静脉触发因素和复发。
影响左心和/或右心及肺系统的慢性病理状态，如心力衰竭和肺动脉高压，使患者易患AF。AF与胃肠疾病之间也已提出联系。特别是，鉴于食管和左心房之间的密切解剖学接近性，已提出胃食管反流病（GERD）和食管炎与AF之间的关联。在此背景下，在GERD患者中经常报告由排便、酒精或冷水摄入以及高脂食物摄入触发的AF发作。
胃食管反流还与迷走神经活动增加相关：酸反流可能导致局部炎症，可能直接穿透食管壁，从而刺激相邻的迷走神经。
对孤立性AF患者和间歇性快速心房起搏和充血性心力衰竭动物模型的研究表明，AF发作与同时的交感迷走神经激活相关，而非单独的迷走神经或交感神经驱动增加。此外，迷走神经刺激对心房不应期的影响是异质性的，这是由于副交感神经末梢分布和/或毒蕈碱-2受体异质性所致。在GERD患者中，迷走神经激活增加为折返电路创造了致心律失常基质，从而增加了对AF的易感性。
炎症构成了胃肠道紊乱与AF发生之间的基本联系，如炎症性肠病（IBD）中所示。这一建议将得到IBD患者中存在心电图P波离散度（AF的危险因素）的支持。
此外，晕厥与AF相关，在急性临床情况下它们经常同时发生，尽管AF很少引起晕厥。
Coumel首先认识到心动过缓引起的AF并将此归因于迷走神经刺激。Attuel等人表明，在迷走神经诱导的AF患者中，随着心率减慢，心房不应期缩短。这种与心房不应期离散度增加相关的矛盾发现是迷走神经诱导AF的机制。迷走神经介导的AF通常发生在结构正常的心房中，由迷走神经缩短心房动作电位所创建的不应期离散度程度似乎是迷走神经介导AF的主要决定因素。
已提出多种机制来解释OSAS患者中AF的发展。这些包括缺氧、结构性心房重构以及自主神经失衡。Stevenson等人假设缺氧会通过缩短动作电位、延长和不应期异质性、早后除极以及增加肺静脉放电来改变心脏传导。严重的间歇性低氧血症、酸中毒和高碳酸血症可导致交感神经激活，引起心率和血压（BP）升高。相反，呼吸暂停情况下的低氧血症也可能触发迷走神经反应，负胸内压刺激副交感神经系统。ANS失衡可能引发心房电变化，使个体易患AF。事实上，在犬模型中，与对照组相比，OSAS患者的左星状神经节神经活动已被证明增强，这被认为会加速左心房神经重构并增加AF风险。事实上，左上神经节丛消融已被证明可通过抑制其交感迷走神经过度活跃来抑制慢性OSAS小鼠模型中的AF。此外，低水平迷走神经刺激能够在同一动物模型中抑制急性AF。
不应忘记运动与AF之间的联系。在此背景下，ANS的作用至关重要，并根据运动类型和强度而变化。事实上，AF发作在静息和低强度体力工作时以主要迷走神经活动为特征的运动员中已得到充分证实。相反，交感神经介导的AF发生在高强度运动期间表现出高交感神经活动的运动员中。
4. 从药物和介入治疗到未来展望
4.1 药物、生物和基因治疗
鉴于ANS在AF病理生理学中的关键作用，应可能识别影响ANS用于AF预防和治疗的药物。
β受体阻滞剂在预防电复律后AF复发方面非常有效。了解自主神经对AF的贡献，可能基于此进行靶向治疗。例如，在接受心脏手术的患者中，有证据表明钙稳态异常在术后AF中起重要作用，预防性β受体阻滞剂在预防术后AF方面特别有效。
在迷走神经介导的AF药物治疗研究中，I类和III类抗心律失常药物（AAD）报道最多。Wang等人报告，氟卡尼通过增加心房有效不应期（ERP）终止了所有16只狗的迷走神经介导的AF发作。氟卡尼还增加了折返波长，同时减少了功能性折返电路的数量，从而降低了迷走神经介导AF的倾向。
其他新旧药物也存在，能够终止AF，每种药物都有其自身的作用机制。
Pilsicainide是一种新的Ic类抗心律失常药物，优先抑制Na+电导，从而降低动作电位的最大上升速率（Vmax）。在一项临床研究中，Pilsicainide成功终止了由迷走神经刺激引起的AF。Pilsicainide可能抑制了在较快心房率下的心房内传导，达到一个临界点，超过该点则激活传播将不可能。
Disopyramide是一种Ia类抗心律失常药物，具有Na通道阻断作用，在迷走神经介导的AF治疗中被建议使用，因为它具有显著的迷走神经阻断作用。相反，Propafenone作为一种Ic类AAD，不建议用于迷走神经介导的AF，因为它具有伴随的β受体阻断作用，可能在心动过缓期间促进AF。
Kondoh等人报告了MS-551（一种III类AAD）在犬心肌梗死模型中对6/8只狗的迷走神经介导AF（VM-AF）的有效性。MS-551抑制IK并减少瞬时外向电流（Ito）和IK1电流。Sotalol具有III类抗心律失常和β受体阻断作用；Yesil等人得出结论，sotalol在治疗交感神经AF方面更有效，但在没有基础心动过缓的选定迷走神经介导AF患者中也可能有效。鉴于ACh门控钾电流（IKACh）在AF中的重要性，选择性阻断剂正在临床前研究中开发。此外，我们的研究小组强调了IKACh抑制剂作为迷走神经介导AF治疗靶点的重要性，也没有毒性，且不影响动作电位延长和神经效应。蜂毒肽是第一个在犬模型中测试的IKAch选择性抑制剂。Hashimoto等人报告，蜂毒肽在迷走神经刺激期间延长有效不应期（AERP），而不影响心室复极，并以100%的效力终止AF。
靶向G蛋白的生物疗法已应用于调节房室结功能、控制AF中的心室反应以及在迷走神经模型中预防AF诱导。通过使用病毒或非病毒基因转移方法修饰G蛋白亚基活性，代表了基因治疗的最重要靶点之一。病毒载体可用于过表达G蛋白，通过抑制房室传导来降低AF率。
最后，将肉毒杆菌毒素注射到富含自主神经节的外膜脂肪垫中，与对照组相比，在犬模型中可暂时抑制VM-AF的可诱导性约1周，然后在第2周和第3周效果逐渐消失。潜在机制与通过神经节阻断减少AERP离散的副交感自主神经调节相关。几年后，在接受冠状动脉搭桥术的患者中，将肉毒杆菌注射到外膜脂肪垫中也获得了良好结果，长期随访显示AF复发减少。
4.2 从心脏到非心脏神经调节治疗
关于ANS在AF发生中作用的最有趣发现之一来自观察：在阵发性AF患者中，在肺静脉隔离期间，那些在射频应用期间检测到迷走神经反射的患者手术效果更好。解剖学研究表明，人类内在心房心脏外膜神经节形成五个主要GP，位于心房表面的不同部位。后来发现，其中一些神经节丛是窦房结和房室结功能的"门户"。换句话说，它们被认为是外在和内在心脏自主神经支配之间的"整合中心"。其中，最具代表性的是前右GP（ARGP，位于窦房结附近）和下右GP（IRGP，在下腔静脉和心房交界处）。
多项研究表明，左心房（有时采用双心房方法）GP的内膜消融与肺静脉隔离相结合的有效性。多年来，迷走神经去神经支配场景的特点是关于选择性方法（即，在高频刺激期间激发迷走神经反射的区域施用射频）是否比解剖学方法（即，基于神经节丛解剖位置的消融）更好的强烈科学辩论。
我们的研究组长久以来一直坚信，至少最初将神经节丛解剖消融程序集中在右心房足以获得令人满意的临床结果，从而减少AF复发。几项观察使我们的研究组提出了在右心房采用上述类型方法的建议：(a) 首先，解剖学研究表明右心房中神经节广泛分布；(b) 所谓的"第三脂肪垫"的存在，位于右心房、下腔静脉和后者与主动脉之间的交界处。"第三脂肪垫"被认为是迷走神经输入到GP的入口点，在神经支配右心房和左心房之前。最后，右心房的一些GP可能通过解剖连接远程调节左心房GP的功能。
目前，这一方法可通过引入"心脏神经消融"概念进一步改进，即一种基于识别（通过电解剖映射系统）在心房纤维性心肌背景下ANS组织插入的特殊内膜电位的消融方法。
AF患者交感-迷走神经失衡的介入治疗场景也得到非直接心脏神经调节观察的支持。首先，肾交感神经消融（RSD）在患有难治性高血压的患者中可有效减少交感神经AF复发。多项研究表明，肺静脉隔离加RSD的联合方法与单独肺静脉隔离相比，显著降低了AF复发。
5. 结论
ANS在导致AF的复杂病理生理机制中所起的关键作用已得到广泛认可。长期以来，我们使用迷走神经AF和交感神经AF术语来描述AF背后的主要自主神经机制。然而，迷走神经和交感神经过度活跃通常可以在同一患者中共存。这些病理生理前提构成了旨在纠正触发因素（例如，OSAS、胃食管反流、胃过度扩张、酒精滥用）和神经调节（迷走神经和交感神经AF）的治疗基础，即心脏（心脏神经消融）和非心脏神经调节。
对Coumel三角和ANS生理学的当前深入理解使我们能够断言，ANS能够影响AF的触发因素和基质，在这种广泛传播的心律失常的所有临床形式中（无论是在其阵发性还是持续性形式中）都发挥着根本性作用。这些考虑促使我们建议应该使用"自主Coumel三角"而不是简单的"Coumel三角"。
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