SPRINT研究中血压控制与心房和心室早搏的关联

摘要

背景既往流行病学研究表明，通过单次12导联心电图检测到的房性早搏（PACs）和室性早搏（PVCs）可预测新发心血管疾病和死亡。心脏早搏的决定因素尚不明确，部分证据提示高血压可能起作用。

目的确定强化血压控制是否能降低心脏早搏的发生率。

方法我们对收缩压干预试验（SPRINT）进行了事后分析，该试验将高血压参与者随机分配至标准治疗组（血压目标<140毫米汞柱）或强化治疗组（<120毫米汞柱），并在基线、2年、4年和5年获取心电图。主要结局是根据明尼苏达心电图分类编码的心脏早搏（PACs或PVCs）发生率，对起搏、房室传导阻滞、预激或心房颤动/扑动进行审查。我们采用Cox比例风险回归分析确定治疗组与结局的关联。

结果分析队列包括3910名标准治疗组参与者和3911名强化治疗组参与者，其中452名在基线心电图上存在早搏。排除基线有早搏的参与者后，早搏发生率无显著差异（发病率比0.93（95%置信区间0.81至1.05））。治疗组与早搏发生率无显著关联，未调整的Cox风险比为0.93（95%置信区间0.82至1.07），调整协变量后风险比为1（95%置信区间0.81至1.25）。

结论强化血压控制并未降低高血压患者心脏早搏的发生率。鉴于PAC和PVC负担的变异性，需要在更大人群中进行连续监测或更频繁采样的进一步研究。

已知要点

房性和室性早搏与心房颤动、心力衰竭及心血管住院风险存在已知的关联和可能的因果关系。然而，目前尚不清楚积极的合并症管理（包括高血压控制）是否能减少这些早搏的负担及潜在的后续发病率。

本研究新增发现

在一项针对非糖尿病且至少具有一种心血管风险因素的患者进行强化与标准血压控制随机分配的高质量数据集中，强化血压控制并未降低早搏的发生率。

本研究对科研、实践或政策的潜在影响

虽然本研究未显示血压控制与12导联心电图上早搏之间的关联，但需要开展使用连续或动态心电图监测的额外研究，以确定可改变风险因素与心脏早搏之间的关系，这可能是心血管发病率的可预防原因。

引言

房性早搏（PACs）和室性早搏（PVCs）在临床实践中常见，其存在可能提示心血管发病率的倾向。在基于人群的队列研究中，佩戴动态心电图监测器的个体显示，PACs与心房颤动（AF）和中风风险增加相关，而PVCs与心力衰竭或死亡风险增加相关。重要的是，即使单次12导联心电图检测到的PACs和PVCs也能预测AF、心力衰竭或死亡风险增加。鉴于成功消融PACs可预防AF，以及通过消融或药物治疗消除PVCs能使射血分数恢复正常，可以推断这些早搏可能存在因果关系。

PAC和PVCs的病因仍不明确。高血压是AF的重要风险因素，由于PACs是AF的强有力预测因子，较高的血压可能促进PAC发展似乎是合理的。少数研究试图确定这些搏动的预测因素，表明预防PACs和PVCs的发展可能具有重要价值，特别是若医学常用方法能有效干预。

在收缩压干预（SPRINT）试验中，强化血压控制降低了致命和非致命的主要心血管事件及死亡率。然而，心血管事件减少的机制尚未完全阐明。通过利用随机对照试验设计，我们试图控制混杂因素，确定强化血压控制是否能降低新发PACs或PVCs的风险。

方法

我们对SPRINT试验进行了非预设的二次分析，该试验于2010年11月至2015年8月在美国102个中心招募了有心血管疾病风险的高血压患者，随机分配至强化或标准血压控制组。当时尚不清楚对高血压患者实施更积极的血压控制是否能改善临床结局，美国国家心肺血液研究所专家小组在2007年将其列为最重要的验证假设。研究方法已有详细描述。

SPRINT纳入至少50岁、收缩压在130-180毫米汞柱之间且具有一种或多种心血管事件风险因素的患者：除中风外的临床或亚临床心血管疾病、排除多囊肾病的慢性肾病（估算肾小球滤过率20-60 mL/min/1.73 m²体表面积）、Framingham风险评分10年心血管疾病风险≥15%，或年龄≥75岁。排除既往中风或糖尿病患者（后者因ACCORD临床试验证实强化血压控制对糖尿病高血压患者无心血管事件获益）。

总计9361名SPRINT参与者按1:1比例随机分配至收缩压目标<120毫米汞柱（强化治疗组）或<140毫米汞柱（标准治疗组）。试验期间，分别在基线、2年、4年和5年关闭访视时获取12导联心电图。每次测量中，心电图异常由核心实验室进行盲法复核，并采用明尼苏达心电图分类编码。在9361名参与者中，我们排除了无心电图数据或研究心电图少于2次的个体。为聚焦早搏发生率，排除基线心电图存在任何心脏早搏的参与者。在PAC特异性分析中，排除基线存在PAC的参与者；在PVC特异性分析中，排除基线存在PVC的参与者（队列选择流程见补充图1）。

主要预测变量为治疗分配组（标准治疗或强化治疗）。主要结局为任何新发心脏早搏，定义为新发PACs或PVCs。早搏通过明尼苏达心电图编码识别（8.1.1—PACs；8.1.2—PVCs；8.1.3—PACs和PVCs）。次要结局包括PVCs单独发生率（8.1.1+8.10.3）和PACs单独发生率（8.1.2+8.10.3）。所有结局中，参与者在以下情况被审查：（1）结局发生；（2）最后一次心电图时间；（3）报告起搏器存在的心电图时间（明尼苏达标码6.8）；或（4）存在心室预激的心电图时间（明尼苏达标码6.4）。对于基于PAC的结局，额外增加审查事件：（1）完全/三度房室传导阻滞（明尼苏达标码6.1）；（2）心房颤动或扑动（明尼苏达标码8.3）。

采用χ²检验和双样本t检验评估分类变量和连续变量的人口学差异。使用多变量逻辑回归评估基线特征与基线心电图存在早搏患者的相关性。按治疗组确定原始事件率和每千人年发病率。通过泊松回归计算发病率比（IRR），采用Cox比例风险回归模型确定治疗组与早搏发生率的关联。多变量Cox比例风险模型纳入在比较基线（或患病）早搏有无时具有统计学意义的协变量。统计分析使用STATA V.18（StataCorp）完成。

结果

在9361名初始SPRINT参与者中，7821名符合分析条件（3910名标准治疗组，3911名强化治疗组；中位随访3.5年），包括：（1）未撤回同意的参与者；（2）完成基线心电图；（3）至少有2次研究心电图。基线特征在两组间匹配良好，包括年龄、体重指数、性别、基线吸烟状况和合并疾病。在分析队列7369名基线无早搏的参与者中，标准治疗组452名发生新发早搏，发病率为每千人年9.52；强化治疗组418名发生，发病率为每千人年8.71。早搏发生率无显著差异，IRR为0.93（95%置信区间0.81至1.05）。治疗组与早搏无显著关联，未调整Cox风险比为0.93（95%置信区间0.82至1.07），调整年龄、体重指数和基线合并疾病后风险比为1（95%置信区间0.81至1.25）。在多变量模型中，年龄与早搏发生率显著相关，每增加一岁风险比为1.06（95%置信区间1.04至1.08，p<0.001）。

房性早搏

在分析队列7520名基线无PACs的参与者中，标准治疗组3765名与强化治疗组3755名比较（基线特征仍均衡；见补充表2）。标准治疗组298名至少有一次PAC心电图，发病率为每千人年6.03；强化治疗组289名，发病率为每千人年5.81。PACs发生率无显著差异，IRR为0.96（95%置信区间0.82至1.14），未调整风险比0.98（95%置信区间0.83至1.16），调整后风险比1.05（95%置信区间0.77至1.43）。多变量模型显示年龄与新发PACs显著相关，每增加一岁风险比1.07（95%置信区间1.05至1.10，p<0.001）。

室性早搏

在分析队列7704名基线无PVCs的参与者中，标准治疗组3844名与强化治疗组3860名比较（基线特征均衡；见补充表3）。PVCs发病率为每千人年4.31（标准治疗组213名）和4.31（强化治疗组214名）。PVCs发生率无显著差异，IRR为0.97（95%置信区间0.79至1.19），未调整风险比0.98（95%置信区间0.80至1.20），调整后风险比1.13（95%置信区间0.86至1.48）。多变量模型显示年龄与新发PVCs显著相关，每增加一岁风险比1.04（95%置信区间1.01至1.08，p=0.003）。

讨论

在本项针对有心血管事件风险的高血压患者的二次分析中，我们发现血压控制强度与12导联心电图上PACs或PVCs发生率无显著关联。与既往研究一致，年龄对早搏患病率和发生率均具有强预测作用。

既往研究已证实心房和心室早搏与AF、心力衰竭和死亡相关，但这些搏动的病因和决定因素仍 largely unknown。在SPRINT的早期亚组研究中，强化血压控制降低了AF发生率，近期完成的ARREST-AF试验证明包括血压控制在内的生活方式和风险因素管理有助于减少导管消融后AF复发。因此，若强化血压控制能降低早搏发生率，则可能作为AF减少的中介因素。尽管高血压已被观察为早搏的风险因素，但尚无研究证实某种干预（如更积极的血压控制）能影响常见心脏早搏的风险。然而，我们未发现血压控制强度与新发PACs或PVCs之间的显著关联。

此结果有多种合理解释。首先，由于12导联心电图在5年研究期内最多测量4次，我们可能主要捕获高负担PACs或PVCs的个体。PAC负担随左心房扩大和功能减退而增加，因此心电图监测频率可能仅捕获已存在明显心脏功能障碍的个体。最具临床相关性的早搏负担可能处于极端情况（如占所有搏动的20%，这在10秒心电图中会显示早搏），但此类频率在普通人群中可能罕见。在此情况下，连续动态心电图监测可能更适合捕捉早搏进展作为亚临床疾病的指标。其次，多种因素影响每日PAC和PVC负担，包括咖啡因摄入、体力活动和烟草消费，但在12导联心电图评估时的个体贡献未知。第三，根据SPRINT试验方案，β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂均被推荐用于血压控制，强化治疗组患者可能使用更高剂量。这些药物可能抑制PACs和PVCs，从而掩盖潜在信号。值得注意的是，同一试验已用于证明其他心电图发现的统计学显著差异，表明有足够的能力检测此类关系，但PACs和PVCs的间歇性可能降低了观察到差异的可能性。

减少PAC和PVC负担对预防心血管疾病有明确益处，除年龄和性别等不可改变因素或药物抑制外，识别可逆驱动因素或可干预触发因素（如体力活动）可能影响心血管健康并指导有效患者咨询。同时，设计良好的研究评估咖啡因消费等常见生活习惯的影响对患者生活质量同样重要。采用高质量数据的逐步方法可为有影响力的前瞻性研究奠定基础。这些研究确定的针对性临床和生活方式干预可随后指导临床实践指南和质量改进举措。

局限性

本研究存在局限性。首先，这是回顾性分析，SPRINT未设计用于比较12导联心电图上早搏发生率或研究早搏发生率（连续心电图监测可能更适于此目的）。其次，SPRINT仅限于被判定为心血管疾病高风险的非糖尿病患者，因此结果可能不适用于所有患者。第三，即使SPRINT标准治疗组患者的血压控制可能优于真实世界人群，这可能限制了与强化治疗相比对心房和心室早搏的相对效应大小。第四，虽然有关于初始抗高血压方案选择的部分数据，但我们无法解释患者间抗高血压药物使用和相对剂量的变化，这些可能对心脏早搏的长期发生率有未知影响。最后，尽管本研究利用了预测变量的随机分配，但为聚焦新发结局而排除患病早搏可能导致未测量的混杂或残余混杂，多变量分析未能充分解决。