夕阳终将沉落于每个人的生命，但最新研究显示死亡与衰老的关联远比人们想象的薄弱。尸检研究揭示，即使看似健康的百岁老人，临终前数日仍会因特定可识别的疾病而逝去，并非所谓"衰老"这一笼统过程。
德国神经退行性疾病研究中心的Maryam Keshavarz和Dan Ehninger在新综述中指出，这种根本性误解已使衰老研究偏离正轨数十年。他们发表于《Genomic Psychiatry》的系统性分析表明，科学家对测量和调控衰老的认知可能建立在错误假设之上。
当研究人员分析2410例尸检报告时，心血管疾病成为绝大多数死亡的元凶，包括心肌梗死（心脏病发作，39%）、心肺衰竭（38%）和脑血管病变（中风，17.9%）。针对85岁以上院外猝死人群的研究发现，77%的死亡由心血管事件导致。即使在被视为健康的百岁老人中，尸检显示68%死于心血管原因，25%死于呼吸衰竭，其余为其他特定器官衰竭。无人死于"衰老"。
研究者强调，尸检对纠正误解至关重要，因为亲属甚至医生常在未验尸情况下误判死因。
各物种死亡原因存在显著差异
疾病驱动的死亡模式延伸至整个动物界，但关键在于：每种物种都有其脆弱环节。在人类和非人灵长类中，心血管疾病占主导地位，造成60%以上衰老恒河猴的死亡；啮齿类动物则呈现截然不同的图景。
一项主要研究显示，在正常喂养条件下，84%-89%的小鼠死于癌症。饮食限制使该比例降至64%，雷帕霉素治疗则降至74%。即使采用公认延缓衰老的干预手段，癌症仍是小鼠的主要死因，只是发生时间推迟。大鼠中约63%的死亡由肿瘤导致，犬类也呈现类似模式，老年动物近半数死亡源于新生物形成。
沿进化树向下探究，致死原因再次转变。果蝇主要死于肠道上皮衰竭——肠道内壁崩溃引发细菌感染；线虫则死于咽部感染或咽喉肌肉萎缩。每种物种皆有其独特的阿喀琉斯之踵。
这为衰老研究带来难题：当药物通过预防癌症延长小鼠寿命时，它究竟是延缓了衰老还是仅推迟特定疾病？鉴于人类主要死于心血管问题而非癌症，为何预期小鼠的癌症防治策略能助人类延寿？
建立在可疑证据上的权威框架
当Keshavarz和Ehninger聚焦衰老研究最具影响力的理论——"衰老标志物"时，问题更为凸显。该框架于2013年提出9项标志物，2023年更新为12项，识别了从基因组不稳定到细胞衰老等驱动衰老过程的细胞分子变化。
这两篇论文已被引用数千次，塑造了整个领域的研究方向。但研究者系统检验每项标志物支持证据的因果性时，发现普遍的方法论缺陷。
支持不同标志物的57%-100%研究仅在老年动物中测试干预措施。这种设计无法区分治疗是真正延缓衰老还是单纯改善任何年龄的生理功能。
区分至关重要。若某药物同等提升幼年和老年小鼠的记忆力，这固然有价值，但不证明它延缓认知衰老——仅表明该药物普遍改善脑功能。要宣称干预措施延缓衰老，研究者需证明它改变了年龄依赖性衰退的速率，而非仅提升整体表现水平。
当Keshavarz和Ehninger找到包含幼年动物的研究时，他们分析了其中602项年龄敏感特征。发现436项特征（72%）在幼年和老年组均显现效果。这些干预产生的是研究者所称的"基线效应"（年龄无关的生理变化），而非真正改变衰老轨迹。
雷帕霉素与禁食研究的真实启示
问题甚至延伸至衰老研究的成功案例。雷帕霉素持续延长小鼠寿命，成为该领域最受关注的化合物；间歇性禁食可靠延长啮齿类寿命；降低生长激素信号的基因操作可为小鼠延长数月寿命。
但深度表型研究测量了数十项年龄敏感特征，揭示意外事实：这些干预的多数效果表现为基线偏移而非衰老速率改变。无论在年龄相关变化出现前（幼年）还是出现后（老年）给药，小鼠均显现类似改善。
Xie团队2022年研究考察了三大长寿干预措施对小鼠180项年龄敏感特征的影响。发现145项特征（约81%）在幼年动物中的干预效果等于甚至优于老年组。这些干预广泛改变生理机能，而非特异性靶向驱动年龄依赖性变化的过程。
雷帕霉素处理的小鼠仍主要死于癌症，只是年龄更大；间歇性禁食并未消除衰老疾病，仅推迟其发生。这些干预更像对死亡按下贪睡按钮，而非根本重置衰老时钟。
DNA年龄测试可能测量了错误目标
问题还延伸至研究界和消费市场广受欢迎的工具——生物年龄时钟。这些算法（尤其基于DNA甲基化模式的）能精准预测实际年龄，催生了长寿测试产业。
但Keshavarz和Ehninger指出，这些时钟与多数衰老研究共享根本局限：它们是相关性工具，仅识别与年龄关联的模式而不揭示因果机制。皱纹可可靠预测年龄，但治疗皱纹不会使人生物年龄返老还童。
多数DNA甲基化时钟仅依赖极少数基因组位点。研究表明即使移除许多位点，其准确性仍维持，表明剩余位点捕获的是冗余信息而非提供全面生物学洞见。2024年一项运用孟德尔随机化（可区分相关与因果的技术）的研究发现，传统衰老时钟在具有衰老因果作用的位点上并未显著富集。
这些时钟对预测健康结果和风险分层仍有价值，但可能无法告诉研究者：某种干预是真正延缓生物衰老，还是仅以年龄无关方式改变生物标志物数值。
衰老研究需要的变革
Keshavarz和Ehninger并非否定衰老研究的价值。该领域已发现众多延长模式生物寿命的干预措施，并积累了大量关于年龄相关变化的数据。问题在于解释方式。
对小鼠预防癌症的药物即使不延缓衰老本身也有价值；预测死亡风险的生物标志物即使不揭示衰老机制也有用。但宣称这些作为理解或操控衰老的证据，需要更严格的证明。
研究者提出具体改进：研究应测量多器官系统结果，而非依赖寿命或少数生物标志物；干预措施应在幼年和老年受试者中测试以区分速率效应与基线效应；研究者应明确承认物种特异性寿命限制病理，而非假设小鼠结果直接适用于人类。
最具挑战性的是，该领域可能需要面对一个令人不安的可能性：历经数十年研究和数千篇衰老论文，科学家仍缺乏对驱动年龄依赖性衰退机制的深刻理解。他们已记录衰老相关因子，识别了通过推迟特定疾病延长寿命的因素，并开发出预测性生物标志物。但理解使生物体随时间变得更脆弱的根本过程可能依然 elusive。
这不仅关乎学术辩论。当长寿干预从动物转向人类时，区分疾病预防与真正延缓衰老决定了应追求哪些治疗、如何测试及测量何种结果。判断失误将浪费资源，更重要的是延误真正有效的干预措施。
作者写道，衰老研究旨在识别不同层面生物变化的潜在驱动因素。但首先，该领域需确保其工具和概念实际测量了研究者认为的目标。否则，衰老科学可能正在一个从未如表面般坚实的地基上，构建日益精巧的结构。
研究局限与细节
该综述承认，实施所提改进将需要更大规模、更复杂且昂贵的研究。区分速率效应与基线效应要求包含幼年和老年实验组的严谨设计，许多研究者可能缺乏相应资源。对"衰老标志物"证据的分析基于2023年López-Otín等综述引用的研究，可能未涵盖领域内所有相关研究。作者也指出，尽管识别出广泛的方法论问题，基于相关性的工具仍对风险分层和纵向追踪有价值，即使它们不揭示根本机制。
本研究由欧盟通过"地平线欧洲"玛丽·斯克沃多夫斯卡-居里行动博士网络（MSCA-DN）资助协议No. 101072759支持的ETERNITY项目提供资金。作者声明无利益冲突。
出版详情：Keshavarz, M., and Ehninger, D. (2025). "Beyond the hallmarks of aging: Rethinking what aging is and how we measure it." Genomic Psychiatry, 2025年12月2日出版。DOI: 10.61373/gp025i.0119。作者单位：德国波恩53127 Venusberg-Campus 1/99，德国神经退行性疾病研究中心转化老年病学实验室。
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